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關(guān)于公開(kāi)征求《遺傳性耳聾相關(guān)基因突變檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知

各有關(guān)單位：

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2020年度醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，我中心組織起草了《遺傳性耳聾相關(guān)基因突變檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。經(jīng)文獻(xiàn)匯集、企業(yè)調(diào)研、專題研討和專家討論，形成了征求意見(jiàn)稿。

為使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)合理性及實(shí)際可操作性，即日起在網(wǎng)上公開(kāi)征求意見(jiàn)，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員提出意見(jiàn)或建議，推動(dòng)指導(dǎo)原則的豐富和完善。

請(qǐng)將意見(jiàn)或建議以電子郵件的形式于2020年9月17日前反饋我中心。

聯(lián)系人：方麗、史裕英、關(guān)紅

電話: 010-86452538;010-86452879;010-86452594

電子郵箱：fangli@cmde.org.cn

shiyy@cmde.org.cn

guanhong@cmde.org.cn

附件：1. 遺傳性耳聾相關(guān)基因突變檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)

2. 反饋意見(jiàn)表

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

020年8月19日

遺傳性耳聾相關(guān)基因突變檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）

適用范圍

耳聾是一種常見(jiàn)的感覺(jué)障礙性疾病,耳聾病因復(fù)雜，目前研究認(rèn)為約60%重度耳聾的發(fā)病與遺傳有關(guān)，另外40%有可能與環(huán)境或其他因素有關(guān)。遺傳性耳聾主要涉及四種遺傳方式：常染色體隱性、常染色體顯性、線粒體遺傳、性連鎖。按照耳聾出現(xiàn)時(shí)間可分為先天性耳聾和后天性耳聾。某些遺傳性耳聾也可表現(xiàn)出后天性耳聾，如藥物性耳聾、大前庭水管綜合征等。按耳聾和言語(yǔ)功能發(fā)育的關(guān)系可分為語(yǔ)前聾和語(yǔ)后聾。言語(yǔ)功能發(fā)育之前發(fā)生的重度或極重度耳聾稱為語(yǔ)前聾，在言語(yǔ)功能發(fā)育完成后開(kāi)始的耳聾稱為語(yǔ)后聾。一般來(lái)說(shuō)，常染色體隱性遺傳性耳聾表現(xiàn)為先天性聾或語(yǔ)前聾，常染色體顯性遺傳耳聾多表現(xiàn)為語(yǔ)后聾或漸進(jìn)性聽(tīng)力下降。遺傳性耳聾根據(jù)是否伴有多個(gè)系統(tǒng)病變分為綜合征型耳聾與非綜合征型耳聾，綜合征型耳聾一般除了聽(tīng)力損傷外還伴有其他器官系統(tǒng)異常，表型為多種表型，與非綜合征型耳聾相比其遺傳背景更為復(fù)雜。目前遺傳性耳聾中約有30%為綜合征型耳聾，70%為非綜合征型耳聾。其中，常染色體隱性非綜合征型耳聾最常見(jiàn)，約占80%，染色體顯性遺傳非綜合征型耳聾約占15%。

耳聾具有顯著的遺傳異質(zhì)性，不同的種族中常見(jiàn)的致聾基因不同，進(jìn)化過(guò)程造成了人種間遺傳差異、人群遷徙和血源融合又導(dǎo)致了局部地區(qū)人群遺傳背景的復(fù)雜化，中國(guó)耳聾人群中基因突變熱點(diǎn)、突變譜、表型與基因型對(duì)應(yīng)性與西方耳聾人群存在一定差異。在我國(guó)，約70%的變異來(lái)自于GJB2、SLC26A4、GJB3及線粒體DNA 12SrRNA 等4個(gè)基因。目前常規(guī)建議進(jìn)行的檢測(cè)位點(diǎn)主要涉及4個(gè)基因的9個(gè)突變位點(diǎn)，具體為GJB2基因：c.35delG、c.235delC、c.176-191dell6和c.299-300delAT;SLC26A4基因：c.2168A>G和c.919-2A>G(IVS7-2A>G);GJB3基因：c.538C>T ;12SrRNA基因：m.1494C>T和m.1555A>G。各位點(diǎn)相關(guān)情況如下：

GJB 2基因：GJB2基因位于人類染色體13q11-12，其基因短小，包含2個(gè)外顯子，編碼226個(gè)氨基酸，編碼縫隙連接蛋白26，耳蝸縫隙連接蛋白的作用是維持內(nèi)耳鉀離子平衡，同時(shí)在內(nèi)耳的生理功能中發(fā)揮非常復(fù)雜的作用，包括參與第二信使的轉(zhuǎn)運(yùn)及耳蝸內(nèi)電位的產(chǎn)生。目前已發(fā)現(xiàn)的GJB2基因致聾突變超過(guò)200個(gè)，是迄今為止在多個(gè)人種中最常見(jiàn)的致聾基因，國(guó)外研究認(rèn)為常染色體隱性遺傳性耳聾患者中，約有50%由GJB2基因突變引起。但是該基因致聾比例在不同人種中存在差異。其主要突變方式為缺失，其中，c.235delC是中國(guó)人群中發(fā)生頻率最高的突變，其他位點(diǎn)還包括c.299-300delAT、c.176-191del16、c.35delG等。

SLC26A4基因：又稱PDS基因，位于人類染色體7q31,含有21個(gè)外顯子，編碼離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，在機(jī)體離子成分平衡的維持中發(fā)揮重要作用。該基因突變會(huì)導(dǎo)致Pendred綜合征(耳聾-甲狀腺腫綜合征)和常染色體隱性非綜合征耳聾4型(DFNB4)，二者均伴有內(nèi)耳發(fā)育最常見(jiàn)的畸形前庭水管擴(kuò)大。在我國(guó)，約96%的前庭水管擴(kuò)大患者由SLC26A4基因突變導(dǎo)致，中國(guó)耳聾人群中該基因突變檢出率為20.35%，目前發(fā)現(xiàn)的該基因致病突變眾多，在中國(guó)c.919-2A>G、c.2168A>G為攜帶頻率最高的SLC26A4基因熱點(diǎn)突變，其次還有c.1229C>T、c.1975G>C、c.1174A>T等。突變等位基因按外顯子排名由高到低位：外顯子7+8、外顯子10、外顯子19、外顯子17、外顯子15。發(fā)生在上述外顯子上突變約占90.61%。

GJB3基因：位于染色體1p35-p33，編碼縫隙連接蛋白31，是國(guó)內(nèi)發(fā)現(xiàn)、克隆并鑒定的第一個(gè)的耳聾相關(guān)基因，可以引起常染色體顯性或者隱性遺傳。主要突變形式有c.538C>T的無(wú)義突變和c.547G>A的錯(cuò)義突變，其可能與語(yǔ)后高頻聽(tīng)力下降相關(guān)，目前國(guó)外對(duì)GJB3基因突變引起耳聾的報(bào)道較少。

線粒體DNA(mtDNA)突變：mtDNA是存在于細(xì)胞質(zhì)中、獨(dú)立于核染色體的基因組，由于受精卵所含有的mtDNA來(lái)自于卵子的細(xì)胞質(zhì)，因此主要為母系遺傳。在細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中mtDNA突變隨機(jī)分配，母親-子代突變比例可能差異較大，mtDNA存在狀態(tài)閾值，即只有突變型DNA達(dá)到一定負(fù)荷率或mtDNA功能缺陷到一定程度才會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)表型。由mtDNA突變而引起的耳聾包括綜合征型耳聾和非綜合征型耳聾，其中mtDNA 12SrRNA上的m.1555A>G、m.1494C>T突變是氨基糖苷類藥物致聾的易感位點(diǎn)，突變攜帶者對(duì)氨基糖甙類藥物異常敏感，低劑量使用該類藥物就可能會(huì)出現(xiàn)耳鳴，甚至嚴(yán)重的聽(tīng)力下降。此外，mtDNA突變還可能引起綜合征型耳聾，例如Kearns-Sayre綜合征、肌陣攣癲癇伴碎紅纖維病等。

除上述列舉的代表性基因突變外，至今已有眾多其他耳聾相關(guān)的致病基因被克隆或鑒定，但還有很多耳聾表型的致病基因不清楚。隨著科學(xué)發(fā)展，可能發(fā)現(xiàn)其他意義明確的耳聾表型相關(guān)基因和突變位點(diǎn)并應(yīng)用于臨床。

目前，遺傳性耳聾基因突變檢測(cè)在遺傳性耳聾的輔助診斷以及新生兒遺傳性耳聾基因突變篩查等領(lǐng)域有重要意義。例如通過(guò)對(duì)耳聾患者的遺傳性耳聾相關(guān)基因突變檢測(cè)，可用于遺傳性耳聾的輔助診斷;對(duì)新生兒進(jìn)行遺傳性耳聾基因突變篩查，可作為常規(guī)物理聽(tīng)力篩查的補(bǔ)充，特別是可發(fā)現(xiàn)常規(guī)物理聽(tīng)力篩查無(wú)法檢出的藥物性致聾基因攜帶者和遲發(fā)性耳聾基因攜帶者，從而進(jìn)行早期干預(yù)和指導(dǎo)等。

遺傳性耳聾的診斷是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，診斷流程包含常規(guī)診斷的病史采集、體格檢查、輔助檢查、對(duì)先證者及家系成員進(jìn)行家系分析和遺傳性檢測(cè)等。

結(jié)合該類產(chǎn)品臨床使用的實(shí)際情況，本指導(dǎo)原則的預(yù)期用途可為：用于體外定性檢測(cè)人外周靜脈血或干血斑樣本中人基因組DNA的遺傳性耳聾基因突變，用于遺傳性耳聾的輔助診斷，或新生兒遺傳性耳聾相關(guān)基因突變的篩查，具體預(yù)期用途應(yīng)與產(chǎn)品臨床驗(yàn)證相對(duì)應(yīng)。

耳聾基因突變檢測(cè)方法眾多，國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的有高通量測(cè)序、飛行時(shí)間質(zhì)譜、限制性酶內(nèi)切法、熒光PCR法、微陣列芯片技術(shù)、PCR+導(dǎo)流雜交法等，其具體的檢測(cè)原理存在差異，其中以僅包含PCR擴(kuò)增反應(yīng)或后續(xù)結(jié)合探針雜交反應(yīng)進(jìn)行位點(diǎn)檢測(cè)的試劑盒較為常見(jiàn)，因此，本指導(dǎo)原則的技術(shù)要求適用于主要基于PCR擴(kuò)增(如熒光PCR法、微陣列芯片技術(shù)、PCR+導(dǎo)流雜交法)的檢測(cè)試劑，對(duì)于其他檢測(cè)技術(shù)(如PCR-質(zhì)譜、高通量測(cè)序)，申請(qǐng)人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)不適用部分進(jìn)行或補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)和驗(yàn)證，但需闡述不適用的理由，并驗(yàn)證替代方法的科學(xué)合理性。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

來(lái)源：CMDE