FDA發(fā)布了該指南，旨在幫助在公共衛(wèi)生突發(fā)事件期間提高實(shí)驗(yàn)室和商業(yè)制造商開發(fā)的新型冠狀病毒(COVID-19)檢測，從而在美國實(shí)現(xiàn)更快，更廣泛的測試。
其中FDA更新了有關(guān)COVID-19血清檢測的政策，該政策特別概述了對血清檢測開發(fā)人員的新期望：
●FDA要求商業(yè)制造商自通知FDA確認(rèn)檢測之日起或本政策發(fā)布之日(以較晚者為準(zhǔn))起10個(gè)工作日之內(nèi)，應(yīng)提交緊急使用授權(quán)(EUA)請求以及確認(rèn)數(shù)據(jù)。
●FDA已為所有血清學(xué)檢測試劑開發(fā)商提供了針對特異性和敏感性的閾值建議。
以下為部分正文(“檢測”均默認(rèn)為“檢測產(chǎn)品”)：
IV D.在未經(jīng)過緊急使用授權(quán)或在緊急使用授權(quán)前，制造商開發(fā)及分銷以及實(shí)驗(yàn)室開發(fā)及使用血清學(xué)檢測
本節(jié)描述的政策適用于血清學(xué)測試的開發(fā)人員，這些檢測應(yīng)從臨床樣本中識別出針對SARS-CoV-2的抗體(例如IgG，IgM)。該檢測的使用僅限于經(jīng)認(rèn)證可進(jìn)行高復(fù)雜度檢測的實(shí)驗(yàn)室，以及受CLIA認(rèn)證的即時(shí)檢驗(yàn)。由于需要FDA審查的因素，該政策不適用于居家檢測，包括家庭樣本采集。
FDA不反對商業(yè)制造商在合理的周期(檢測已通過驗(yàn)證且制造商正在準(zhǔn)備EUA請求;制造商按照D.2小節(jié)向FDA發(fā)出驗(yàn)證通知;制造商將D.3信息包含在使用說明中)開發(fā)和分銷血清檢測，以便在合理的時(shí)間內(nèi)驗(yàn)證SARS-CoV-2抗體。
FDA在2020年3月16日更新的指南中說明了早期市場準(zhǔn)入的條件，前提是在將檢測投放市場之前應(yīng)先對其驗(yàn)證。FDA 要求在10個(gè)工作日之內(nèi)(自檢測通知FDA之日或本指南發(fā)布之日起，以較晚者為準(zhǔn))應(yīng)提交緊急使用授權(quán)(EUA)請求以及確認(rèn)數(shù)據(jù)。
如果FDA收到通知后有對檢測有問題，例如效果不佳或檢測有錯(cuò)誤，F(xiàn)DA將會把這些問題告知制造商。如果制造商不能及時(shí)解決問題，或者制造商已經(jīng)分銷了檢測，F(xiàn)DA希望制造商能停止分銷檢測，并會在通知的網(wǎng)站列表中刪除該檢測，且可能采取其他措施。
1. 驗(yàn)證
所有臨床檢測應(yīng)在使用前通過驗(yàn)證。因?yàn)殄e(cuò)誤的結(jié)果不僅會對單個(gè)患者產(chǎn)生負(fù)面影響，還可能對公共衛(wèi)生產(chǎn)生負(fù)面影響。FDA在下文提供了有關(guān)保證檢測的分析性能和臨床有效性的建議。FDA鼓勵(lì)開發(fā)人員通過CDRH-EUA-Templates@FDA.HHS.GOV討論驗(yàn)證其任何其他的檢測技術(shù)。
2.FDANotification
完成測定驗(yàn)證后，開發(fā)人員應(yīng)通過CDR-EUA-Templates@FDA.HHS.GOV告知FDA他們的測定已通過驗(yàn)證，并打算開始分發(fā)或檢測。
對于由商業(yè)制造商開發(fā)和分銷的檢測，此通知應(yīng)包括制造商的名稱、地址、聯(lián)系人以及使用說明的副本，其中包括關(guān)于性能的摘要。收到此通知后，F(xiàn)DA將通過自動(dòng)回復(fù)確認(rèn)，并通常會在FDA網(wǎng)站列表中添加制造商的名稱。如上所述，F(xiàn)DA建議制造商在通知FDA后 10個(gè)工作日之內(nèi)提交EUA的需求。如果在此周期內(nèi)未提交EUA請求，F(xiàn)DA將會把制造商從網(wǎng)站列表中刪除，并可能采取其他措施。
3. 標(biāo)簽和結(jié)果報(bào)告
為了提供有關(guān)檢測的重要信息(預(yù)期用途及其局限性)，F(xiàn)DA建議幫助患者和使用者理解的檢測報(bào)告應(yīng)包括：
•此檢測未通過FDA審查。
•陰性結(jié)果不能排除急性SARS-CoV-2感染。如果懷疑是急性感染務(wù)必要直接檢測SARS-CoV-2。
•抗體檢測的結(jié)果不得用于診斷或排除急性SARS-CoV-2感染。
•陽性結(jié)果可能是由于過去或現(xiàn)在感染了非SARS-CoV-2冠狀病毒株，例如冠狀病毒HKU1，NL63，OC43或229E。
4. EUA的要求
附錄A和B(不含在本段譯文中)中提供了商業(yè)制造商和實(shí)驗(yàn)室的模板用于EUA的準(zhǔn)備、提交和授權(quán)。而打算使用替代方法的開發(fā)人員應(yīng)主動(dòng)尋求FDA的反饋，以幫助他們完成EUA流程。FDA鼓勵(lì)開發(fā)人員通過CDRH-EUA-Templates@FDA.HHS.GOV與FDA討論驗(yàn)證任何其他檢測的技術(shù)方法。
FDA可能會用美國國立衛(wèi)生研究院國家癌癥研究所(NIH/ NCI)或FDA指定的一個(gè)聯(lián)邦政府實(shí)驗(yàn)室的測試數(shù)據(jù)來為EUA提供依據(jù)。
FDA會將與EUA之前或關(guān)于EUA請求的問題告知開發(fā)人員，并協(xié)同工作，解決潛在問題。如果無法發(fā)布EUA，F(xiàn)DA會通知制造商，同時(shí)也希望制造商中止檢測的分發(fā)，并指出先前的檢測結(jié)果可能不準(zhǔn)確。FDA會從網(wǎng)站的通知列表中刪除制造商，也可能采取其他措施。
V.基于測試技術(shù)原理的驗(yàn)證研究建議
本節(jié)中，F(xiàn)DA向開發(fā)人員提供有關(guān)檢測的建議: 應(yīng)執(zhí)行以下測試以證明SARS-CoV-2檢測已根據(jù)基本技術(shù)原理進(jìn)行了驗(yàn)證。根據(jù)特征，可能會建議進(jìn)行其他驗(yàn)證研究。FDA鼓勵(lì)開發(fā)人員通過CDRH-EUA-templates@FDA.HHS.GOV與FDA討論檢測驗(yàn)證的其他技術(shù)方法。
A
分子診斷測試
FDA將SARS-CoV-2分子診斷檢測定義為從人體標(biāo)本中檢測SARS-CoV-2核酸的檢，并建議針對分子SARS-CoV-2診斷測試進(jìn)行以下驗(yàn)證研究：
（1）檢測限
FDA建議開發(fā)人員記錄其SARS-CoV-2分析的檢測限。FDA通常不會顧慮將RNA或滅活病毒摻入人工或真實(shí)的臨床基質(zhì)(例如，支氣管肺泡灌洗液[BAL]，痰液等)中以進(jìn)行LoD測定。
FDA建議開發(fā)人員在實(shí)際患者樣本上用滅活病毒測試各個(gè)濃度的三個(gè)重復(fù)的稀釋系列，然后確認(rèn)重復(fù)20次的最終濃度。對于本指南，F(xiàn)DA將LoD定義為19/20重復(fù)陽性的最低濃度。如果打算將多個(gè)臨床基質(zhì)用于臨床測試，F(xiàn)DA建議開發(fā)人員提交從最困難的臨床基質(zhì)獲得的結(jié)果給EUA。例如，如果要測試呼吸道標(biāo)本(例如痰，BAL，鼻咽(NP)拭子等)，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)在其EUA需求中僅包括痰的結(jié)果。
（2）臨床評價(jià)
流行病的蔓延增加了陽性樣本的可用性，所以FDA現(xiàn)在建議開發(fā)人員使用陽性臨床樣本進(jìn)行臨床驗(yàn)證。此外，F(xiàn)DA建議開發(fā)人員通過測試至少30個(gè)陽性樣品和30個(gè)陰性樣品(由授權(quán)測定確定)來確認(rèn)其測定的性能。如果您無法獲得通過授權(quán)測試確定的臨床樣本，則可以考慮使用人為設(shè)計(jì)的臨床樣本，通過將RNA或滅活病毒加標(biāo)到剩余的臨床樣本中來創(chuàng)建人為的反應(yīng)樣本，其中大部分可以是殘留的上呼吸道樣本(例如NP拭子)或下呼吸道樣本(如痰等)。如果使用人為的樣本，F(xiàn)DA建議將人為創(chuàng)建的的20個(gè)臨床樣本以1x-2x LoD的濃度加標(biāo)，其余樣本應(yīng)超過測定范圍。對于本指南，F(xiàn)DA將性能的接受標(biāo)準(zhǔn)定義為在1x-2x LoD下達(dá)到95%一致性，在所有其他濃度下對陰性樣本達(dá)到100%一致。
（3）包容性
開發(fā)人員應(yīng)記錄in silico分析結(jié)果。FDA期望所篩選的引物及探針能檢測到已公布的SARS-CoV-2的所有序列。
（4）交叉反應(yīng)
FDA建議對常見呼吸道菌群和其他病毒病原體進(jìn)行交叉反應(yīng)濕法測試，細(xì)菌濃度大于或等于106 CFU / ml，病毒大于或等于105 pfu / ml，SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒除外(in silico分析)。對于該指南，F(xiàn)DA將insilico交叉反應(yīng)定義為引物/探針之一與目標(biāo)微生物中存在的任何序列有大于80%的同源性。
抗原檢測測試
FDA將SARS-CoV-2抗原檢測定義為直接從臨床樣本中檢測SARS-CoV-2病毒蛋白質(zhì)。FDA建議對SARS-CoV-2抗原檢測的研究進(jìn)行以下驗(yàn)證：
•檢測限/分析靈敏度
•交叉反應(yīng)/分析特異性
•微生物干擾
•臨床符合性研究
臨床符合性研究的目的在于確定測試的性能特征(例如，靈敏度/ PPA，特異性/ NPA)。FDA認(rèn)為，應(yīng)該在人類樣本上建立臨床符合性，最好是從被或未被SARS-CoV-2感染的患者身上采集的剩余樣本。
血清學(xué)檢查
FDA將SARS-CoV-2血清學(xué)檢測定義為從臨床樣本中鑒定出針對SARS-CoV-2抗體(例如IgG，IgM)的檢測。FDA建議針對SARS-CoV-2血清分析進(jìn)行以下驗(yàn)證研究：
•交叉反應(yīng)/分析特異性
•特異性分類
•臨床符合性研究
臨床符合性研究的目的在確定測試的性能特征(例如，靈敏度/ PPA，特異性/ NPA)。FDA建議臨床準(zhǔn)確度的研究應(yīng)以通過微生物學(xué)確定感染COVID-19的臨床患者的樣本進(jìn)行研究。
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