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本文的第二作者為致眾科技的臨床事業(yè)部總監(jiān)方坤
體外診斷（in vitro diagnostic，IVD）試劑是醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)輔助臨床診斷的重要工具[1]。在我國(guó)，體外診斷試劑根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度高低依次分為第三類、第二類和第一類產(chǎn)品。第二類、第三類體外診斷試劑獲得注冊(cè)前應(yīng)當(dāng)通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其安全性和有效性[2]。隨著體外診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，涉及人的健康信息和離體樣本的研究日益增多，因引發(fā)的倫理問題接踵而至，也讓受試者和醫(yī)院更容易暴露在風(fēng)險(xiǎn)中。本文旨在通過分析我國(guó)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)倫理審查現(xiàn)狀及存在的問題，結(jié)合近年來(lái)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）和國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)（以下簡(jiǎn)稱“衛(wèi)計(jì)委”）等監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的法規(guī)，為體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的倫理審查提供參考。
相較于藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)起步較晚，法規(guī)和監(jiān)管尚不成熟。目前體外診斷試劑臨床試驗(yàn)監(jiān)管主要遵循2014年9月11日CFDA發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《原則》）?！对瓌t》規(guī)定：“臨床試驗(yàn)必須符合《赫爾辛基宣言》的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見及受試者的知情同意書。對(duì)于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免除受試者的知情同意。”[3]
2016年10月21日，衛(wèi)計(jì)委頒布了《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）[4]，指出兩種情況經(jīng)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后可免除簽署知情同意的情形，一是利用可識(shí)別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無(wú)法找到該受試者，且研究項(xiàng)目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益的；二是生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的。
雖然CFDA和衛(wèi)計(jì)委2016年3月聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，但是該文件第九十五條強(qiáng)調(diào)，本規(guī)范不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。也就是說，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)監(jiān)管主要還是遵循《原則》和《辦法》。另外，CFDA對(duì)于一些有代表性或者特殊的試劑發(fā)布了相關(guān)指導(dǎo)原則，這些體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)臨床試驗(yàn)還應(yīng)符合指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。
由于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)樣本量大、周期短，相較于藥物和醫(yī)療器械，申辦方投入較少，簽署知情同意書在執(zhí)行上非常困難，申辦方往往按照《原則》中規(guī)定“采用臨床檢測(cè)剩余樣本”、“不作為臨床診斷用途”、“幾乎不會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)”等理由申請(qǐng)免除知情同意，因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及體外診斷試劑臨床試驗(yàn)申辦方通常關(guān)注免除知情同意的問題。在上述發(fā)布的《原則》和《辦法》均對(duì)免除受試者的知情同意作出規(guī)定，目前體外診斷試劑臨床試驗(yàn)基本在醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受CFDA和衛(wèi)計(jì)委雙重監(jiān)管。但是，上述《原則》和《辦法》規(guī)定上不夠詳細(xì)，同時(shí)存在沖突之處。
首先，《原則》中規(guī)定“如客觀上不可能獲得受試者的知情同意”可獲取免除知情同意，對(duì)于“客觀上不可能”未作出詳細(xì)的規(guī)定和解釋。在《辦法》給出了解釋“已無(wú)法找到該受試者”，目前受試者個(gè)人信息登記較為詳細(xì)，“已無(wú)法找到該受試者”在現(xiàn)階段幾無(wú)可能。同時(shí)在《辦法》中具有限定條件“研究項(xiàng)目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益”，該限定條件在醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理審查時(shí)存在較大的分歧。部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)為體外診斷試劑臨床試驗(yàn)行為并不直接產(chǎn)生商業(yè)利益，從而接受免除知情同意；但是部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)卻認(rèn)為申辦方進(jìn)行體外診斷試劑臨床試驗(yàn)是后續(xù)產(chǎn)品上市銷售形成商業(yè)利益的關(guān)鍵性步驟之一，繼而拒絕免除知情同意。
其次，《原則》對(duì)于“該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)”規(guī)定可以免除知情同意，然而在《辦法》中該項(xiàng)并不屬于免除知情同意的條件?！对瓌t》和《辦法》規(guī)定不一致會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)把握的原則標(biāo)準(zhǔn)各不相同。由于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，通常不能采取盲法，受試者的可識(shí)別身份信息也極易被暴露。
利用既往保留、儲(chǔ)存的生物標(biāo)本進(jìn)行研究，即通常所說的生物標(biāo)本的二次利用，必須提交倫理審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施，并由倫理委員會(huì)審查決定是否可免除知情同意。在目前我國(guó)缺乏完善的保護(hù)個(gè)人隱私和信息的法律法規(guī)的情況下，倫理審查是一個(gè)重要的保護(hù)受試者的措施。為了避免沒有知情同意過程導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，近兩年有學(xué)者提出“事先知情同意預(yù)授權(quán)”[5]，即對(duì)在臨床診療中獲得的健康信息和離體樣本，若今后可能對(duì)其進(jìn)行研究，應(yīng)在臨床診療時(shí)就征求患者意見：是否同意將來(lái)的醫(yī)學(xué)研究利用其健康信息和保存的離體樣本，給予患者自主選擇的機(jī)會(huì)。然后，對(duì)獲得同意的健康信息和離體樣本進(jìn)行標(biāo)記。將來(lái)使用這些樣本開展研究時(shí)，研究者向醫(yī)院倫理委員會(huì)核實(shí)患者的事先知情同意預(yù)授權(quán)，醫(yī)院倫理委員會(huì)審查確認(rèn)“本次研究是否符合原知情同意許可的研究范圍”，研究者就可根據(jù)研究方案開展利用患者健康信息或離體樣本的研究。2014年，上海醫(yī)藥臨床研究中心起草了《上海重大疾病臨床生物樣本庫(kù)倫理管理指南》，建議對(duì)新收集的樣本可采用“一次總體同意”的模式，強(qiáng)調(diào)對(duì)受試者隱私、相關(guān)數(shù)據(jù)的保密[6]。
2015年，美國(guó)衛(wèi)生與人類服務(wù)部(Department of Health and Human Service，DHHS)提出了“泛知情同意(broad consent)”的概念[7]，即針對(duì)出于其他目的采集的生物標(biāo)本，如臨床診療過程中或某一特定的研究過程中，有計(jì)劃保留/儲(chǔ)存這些生物標(biāo)本用于將來(lái)的研究，都需要獲得患者/受試者簽署的知情同意書，無(wú)論樣本收集過程中是否能保障身份去識(shí)別化。“泛知情同意”告知患者/受試者：（1）籠統(tǒng)地描述哪類研究機(jī)構(gòu)將使用這些生物標(biāo)本，可能將開展怎樣的研究，以及研究中可能獲知的信息;（2）可能無(wú)法獲知使用生物標(biāo)本研究的具體信息，包括其研究目的; （3）生物標(biāo)本及其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可能被多家研究機(jī)構(gòu)共享。獲得“泛知情同意”的做法，使患者事先知道他們的標(biāo)本有可能被用于研究，并有機(jī)會(huì)自主做出是否同意的決定。由此可見，隨著法規(guī)的不斷完善，涉及人體的生物標(biāo)本研究和利用的增加與監(jiān)管的不斷深入，幾乎不再有免除知情同意的情況，如何有效落實(shí)受試者知情、提高倫理委員會(huì)的審查效力和效率是關(guān)鍵。
由于體外診斷試劑產(chǎn)品具有專業(yè)跨度大、技術(shù)更新快、臨床使用目的各異等特點(diǎn)，現(xiàn)階段各醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)在項(xiàng)目審查時(shí)對(duì)于是否免除知情同意往往沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，倫理委員會(huì)倫理審查工作將面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
未來(lái)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)倫理關(guān)注重點(diǎn)應(yīng)在于監(jiān)管。倫理委員會(huì)應(yīng)建立倫理審查工作制度或*作規(guī)程，并符合六大原則，即知情同意原則、控制風(fēng)險(xiǎn)原則、免費(fèi)和補(bǔ)償原則、保護(hù)隱私原則、依法賠償原則、特殊保護(hù)原則[4]。對(duì)于提出免除知情同意申請(qǐng)的項(xiàng)目，要充分考慮其獲益與風(fēng)險(xiǎn)，確保受試者利益不被侵犯，且信息及隱私受到保護(hù)的前提下方可批準(zhǔn)。對(duì)于不予免除知情同意的項(xiàng)目，需要按照法規(guī)要求對(duì)知情同意書的內(nèi)容進(jìn)行審查，且確保審查的方案/知情同意書版本及內(nèi)容與執(zhí)行的版本及內(nèi)容一致。
無(wú)論臨床試驗(yàn)是否需要簽署知情同意，臨床試驗(yàn)進(jìn)入實(shí)施階段后，要根據(jù)具體項(xiàng)目時(shí)限定期開展監(jiān)督檢查和跟蹤評(píng)估。監(jiān)督其項(xiàng)目實(shí)施中是否如申辦方方案中描述“采用臨床檢測(cè)剩余樣本”，而不是讓受試者“多抽一管血”、“多留一些尿”；臨床試驗(yàn)開展過程中是否采用臨床試驗(yàn)結(jié)果直接對(duì)患者進(jìn)行診斷，而不是如方案中描述的“不作為臨床診斷用途”；實(shí)施中是否對(duì)患者個(gè)人隱私進(jìn)行有效保護(hù)，是否做到了“幾乎不會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)”。倫理委員會(huì)作為保障受試者利益的直接組織，一方面保障臨床研究的良性發(fā)展，促進(jìn)新產(chǎn)品的研發(fā)，為全人類的健康造福；另一方面也防止臨床試驗(yàn)對(duì)受試者造成不必要的傷害。
同時(shí)，相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)于免除知情同意中的條款做出詳細(xì)的解釋和規(guī)定，避免出現(xiàn)《原則》和《辦法》中相沖突的問題。
體外診斷試劑產(chǎn)品涉及的生物樣本種類繁多，尤其近年來(lái)針對(duì)癌癥的靶向治療、指導(dǎo)用藥的產(chǎn)品需求日益增加，涉及人體基因的項(xiàng)目隨之增多，使得臨床試驗(yàn)樣本的獲取、運(yùn)輸、保存的規(guī)范化管理顯得尤為重要。行業(yè)不斷發(fā)展，無(wú)論是生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)，還是監(jiān)管部門都在不斷摸索，希望借鑒國(guó)內(nèi)外在這個(gè)領(lǐng)域做的有益經(jīng)驗(yàn)，既能提高臨床試驗(yàn)效率，又能保證受試者權(quán)益以及數(shù)據(jù)的真實(shí)性。相信隨著法規(guī)的不斷完善，以及各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)樣本數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，知情同意的形式逐漸多樣化，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)管理將越來(lái)越規(guī)范、科學(xué)。
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