?作者：陳福軍1 孟令慧2 李非1
?單位：1 遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心 （遼寧 沈陽 110003）
? ? ? ? ? ? ?2 沈陽醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 （遼寧 沈陽 110002）
內容提要：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布的《臨床研究監(jiān)督－基于風險的監(jiān)管方法》中對醫(yī)療器械臨床研究采取基于風險的監(jiān)管制度，監(jiān)管方法主要有現(xiàn)場監(jiān)管和集中監(jiān)管兩類，監(jiān)管流程主要包括確定待監(jiān)管的關鍵數(shù)據(jù)和過程、風險評估和制定監(jiān)管計劃。文章采用文獻分析法，以《臨床研究監(jiān)督－基于風險的監(jiān)管方法》內容為主線，重點分析該指南針對醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)督管理的相關政策和法規(guī)的指導，嘗試分析FDA 對醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管的立法思路，為我國醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管制度的建立和完善提供參考和借鑒。
關 鍵 詞：FDA 臨床研究 指導原則 風險 監(jiān)管
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? ? ? 目前，美國的醫(yī)藥科技與經濟處于國際領先水平，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對藥品的監(jiān)督管理在國際上亦具有先進性和權威性。因此，2013 年FDA發(fā)布的《臨床研究監(jiān)督－基于風險的監(jiān)管方法》[1] 成為了當今國際上對醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管質量控制管理的一個重要參考標準。同時，該指南也標志著以美國為首的發(fā)達國家開始對于醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管轉向了集中監(jiān)管，這對于確保受試者權益受到保護，研究數(shù)據(jù)的質量和完整性，以及整個醫(yī)療器械研究領域中臨床研究監(jiān)管都具有重要意義，將會打開醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管的新局面[2]。
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? ? ? 近年來，我國臨床研究申報數(shù)量逐年增加，申報批準進入臨床研究的醫(yī)療器械的應用范圍既涵蓋了我國疾病譜中占重要位置的常見疾病和多發(fā)疾病，也包括了一些社會影響度高的罕見性疾病[3]。同時，中國參與的國際臨床研究的項目也越來越多，市場潛力巨大，未來必將在全球醫(yī)療器械研發(fā)中發(fā)揮更大的作用[4,5]。目前，我國政策上積極鼓勵醫(yī)療器械研發(fā)，相關法律法規(guī)也在逐步完善，隨著我國臨床研究數(shù)量的增加以及國際上對我國臨床研究結果的認可，如何更有效地采用質量風險管理方法來監(jiān)管臨床研究也已經成為擺在監(jiān)管者面前最嚴峻的考驗，這對我國臨床研究的發(fā)展既是機遇又是挑戰(zhàn)[6,7]。
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1.FDA《臨床研究監(jiān)督– 基于風險的監(jiān)管方法》概述
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? ? ?《臨床研究監(jiān)督－基于風險的監(jiān)管方法》是由FDA的藥品評價與研究中心起草的，它代表著FDA目前對于臨床研究監(jiān)督管理的基本觀點和看法，是針對臨床研究過程中某些問題給出的建議，無法律約束力。為了人類受試者的安全權益和進行高質量的研究，F(xiàn)DA要求臨床研究的申辦方對臨床研究進行有效監(jiān)督[8]。FDA會對臨床研究的研究者、申辦方、CRO以及機構審查委員會進行現(xiàn)場視查，以評估臨床研究中對受試者權益和安全的保護，并對醫(yī)療器械上市前批準申請中提交的數(shù)據(jù)進行驗證。但是，F(xiàn)DA不可能對其管轄的相關臨床研究的每一部分實驗進行現(xiàn)場視查。因此，由申辦方對臨床研究進行有效監(jiān)管，對受試者權益保護及進行高質量的臨床研究起著關鍵作用。鑒于以上綜合因素的考慮，F(xiàn)DA頒布了該指南，對醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)督的首要質量風險管理方法進行闡述。
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1.1 現(xiàn)場監(jiān)管
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? ? ? 現(xiàn)場監(jiān)管是在進行臨床研究的研究中心，由申辦方人員或代表親自進行的評價?，F(xiàn)場監(jiān)管可以識別數(shù)據(jù)輸入錯誤、原記錄或CRF中的缺失數(shù)據(jù)；提供研究文件存在的保證；評估該中心研究人員對方案和所需流程的熟悉程度；并評估醫(yī)療器械和樣品管理情況；現(xiàn)場監(jiān)管還能讓監(jiān)管方評估到臨床研究在某機構總體進行的質量。
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1.2 集中監(jiān)管
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? ? ? ?集中監(jiān)管是由申辦方或其委托代表（如：數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計師、臨床監(jiān)管員）在臨床研究機構之外的地方進行的遠程評價。集中監(jiān)管程序可以擁有部分現(xiàn)場監(jiān)管所具有的能力，此外還包含一些其他功能。如果申辦方在很大程度上依賴于集中監(jiān)管，F(xiàn)DA仍舊建議在臨床研究中，特別是在用于支持醫(yī)療器械產品上市申請的臨床研究中，對每一個臨床檢驗機構進行至少一次現(xiàn)場監(jiān)管，這種監(jiān)管最好能在臨床研究開展的早期進行，以對相應機構提供的數(shù)據(jù)和原始記錄控制進行評估[9]。
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2.基于風險的監(jiān)管
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? ? ? ?對于每項臨床研究而言，單一的監(jiān)管方法是不適當?shù)模現(xiàn)DA建議每一申辦者均應設計對特定人類受試者保護和試驗數(shù)據(jù)完整性風險量身制作的監(jiān)管計劃。通常情況下，這種基于風險的計劃將包括集中監(jiān)管和現(xiàn)場監(jiān)管實踐的組合。
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2.1 確定待監(jiān)管的關鍵數(shù)據(jù)和過程
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? ? ? ?申辦者應該前瞻性地識別關鍵數(shù)據(jù)和過程再進行風險評估，以確定和了解可能影響關鍵數(shù)據(jù)收集或關鍵過程執(zhí)行的風險，然后制定監(jiān)管計劃，重點關注對關鍵數(shù)據(jù)和過程重要和可能的風險[10]。這些數(shù)據(jù)和過程如果不準確，不執(zhí)行或執(zhí)行不正確，將威脅到人類受試者的安全或研究結果的完整性。
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2.2 風險評估
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? ? ? ? 風險評估通常包括識別風險、分析風險，然后確定是否需要通過實施控制措施來改變風險。本指南中建議制定監(jiān)管計劃的風險評估也可以用于在臨床研究或開發(fā)期間風險管理的工作。在制定臨床研究監(jiān)查計劃時，無論是采取現(xiàn)場監(jiān)查方法還是集中監(jiān)查方法，都應當充分說明各種監(jiān)查活動是如何記錄的。關于監(jiān)查方法應該包含的描述內容，應包括：每種監(jiān)查方法都應對臨床研究中如何監(jiān)管主要試驗風險數(shù)據(jù)和確保重要數(shù)據(jù)有效性進行描述；設計監(jiān)查活動的時間點、頻率和強度的標準；每種臨床研究中采用的監(jiān)查方法是否有特別要求；明確描述對某特定研究者的監(jiān)查計劃的執(zhí)行或結果。
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2.3 監(jiān)管計劃
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? ? ? 監(jiān)管計劃應當重點關注風險評價的關鍵數(shù)據(jù)和過程。對于每項臨床研究，申辦者應制定符合該試驗的監(jiān)管計劃。監(jiān)管計劃應包括對研究目標、關鍵數(shù)據(jù)和研究程序的簡要描述，還有臨床常規(guī)方面需要對研究中心工作人員進行培訓的數(shù)據(jù)和程序。已采取、待采取或建議采取的任何措施，負責完成措施的人員和預期完成日期監(jiān)管記錄應包括足夠的詳細資料，以便核查是否嚴格執(zhí)行監(jiān)管計劃，還應該及時向適當?shù)墓芾聿块T提供監(jiān)管記錄，以便進行審查和跟進。
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3.對我國醫(yī)療器械臨床研究質量控制的意義
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? ? ? FDA倡導“風險監(jiān)管”，對臨床研究監(jiān)查方面出臺的新的行業(yè)標準和工作規(guī)范，是為了保證臨床研究質量，優(yōu)化醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)查模式，其必然會對臨床研究行業(yè)產生巨大的影響。以往，我國醫(yī)療器械臨床研究的監(jiān)管面臨著注冊程序繁雜、審批過程過于漫長的弊端，已經不適應目前日益激烈的國內、國際競爭與人民群眾日益增長的相關需求，阻礙了醫(yī)療器械行業(yè)創(chuàng)新和發(fā)展[11]。針對我國臨床試驗質量控制存在的主要問題，對我國臨床試驗質量控制監(jiān)管模式提出相關建議，致力于在保障安全性的同時，以科學監(jiān)管手段提高審批效率降低企業(yè)的合規(guī)成本，在對醫(yī)療器械臨床應用情況進行收集分析的基礎上不斷對監(jiān)管手段的效率、必要性進行探討，加大對臨床試驗有效監(jiān)查的力度，更多地重視倫理問題，以更好地保障臨床試驗的質量，促進醫(yī)藥產業(yè)持續(xù)健康發(fā)展[12]。
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