醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告
產(chǎn)品中文名稱 ：鎳鈦合金紫杉醇洗脫血管支架
產(chǎn)品英文（原文）名稱：ELUVIATM OVER-THE-WIRE Drug-Eluting Vascular Stent System
申請(qǐng)人名稱 ：Boston Scientific Corporation 波士頓科學(xué)公司
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
基本信息
Boston Scientific Corporation （波士頓科學(xué)公司）
300 Boston Scientific Way, Marlborough, MA 01752, USA
Ballybrit Business Park, Galway, Ireland
波科國(guó)際醫(yī)療貿(mào)易（上海）有限公司
中國(guó)（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)日京路68號(hào)生產(chǎn)樓第二層A部位
產(chǎn)品審評(píng)摘要
（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成
該產(chǎn)品由藥物洗脫支架和輸送系統(tǒng)組成。支架是由鎳鈦 諾合金經(jīng)激光切割而成，支架近端和遠(yuǎn)端帶有不透射線鉭標(biāo) 記；支架上涂層分為兩層，底漆和藥物基質(zhì)層。底漆由聚（甲 基丙烯酸正丁酯）（PBMA）組成，藥物基質(zhì)層中藥物為紫杉 醇，劑量密度 0.167 mg/mm2，聚合物為偏二氟乙烯和六氟丙 烯（PVDF-HFP）共聚物。產(chǎn)品環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用。
該產(chǎn)品用于治療原發(fā)股淺動(dòng)脈(SFA)和/或腘動(dòng)脈近端 有癥狀的原位或再狹窄病變，以擴(kuò)張血管直徑，參考血管直 徑(RVD)范圍為4.0-6.0 mm。
表1鎳鈦合金紫杉醇洗脫血管支架型號(hào)規(guī)格
鎳鈦合金紫杉醇洗脫血管支架是由支架系統(tǒng)和藥物涂 層（包含于聚合物基質(zhì)中的紫杉醇配方）組成。支架是由鎳 鈦合金（鎳鈦諾）組成的激光切割自擴(kuò)張支架，支架近端和 遠(yuǎn)端上的不透射線鉭標(biāo)記可提高支架的可視性，從而有助于 支架準(zhǔn)確放置。輸送系統(tǒng)為三軸設(shè)計(jì)：外軸固定支架輸送系 統(tǒng)，中軸保護(hù)并約束支架，內(nèi)軸提供導(dǎo)絲內(nèi)腔。支架含有藥 物/聚合物涂層，內(nèi)層為可提高外層粘附性的聚合物(PBMA)；外層為由紫杉醇和PVDF-HFP聚合物載體組成。當(dāng)支架在血管 內(nèi)展開后，對(duì)血管內(nèi)腔產(chǎn)生的徑向力使支架植入?yún)^(qū)域內(nèi)保持 血管通暢；紫杉醇藥物抑制內(nèi)膜增生并預(yù)期降低支架內(nèi)再狹 窄的發(fā)生率。
1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究 技術(shù)要求研究項(xiàng)目如表 2 所示。
表 2 技術(shù)要求研究摘要
2.產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)
產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)包括支架彎曲，軸向、軸向和扭曲、脈動(dòng) 等疲勞性能，涂層完整性，MRI 兼容性，支架展開精確度， 輸送系統(tǒng)抗拉強(qiáng)度，藥物含量，藥物含量均勻度，藥物鑒別， 藥物釋放，藥物體內(nèi)外釋放相關(guān)性等。結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè) 計(jì)輸入的要求。
該產(chǎn)品由支架和輸送系統(tǒng)組成，其中支架為植入器械， 與循環(huán)血液長(zhǎng)期接觸；輸送系統(tǒng)為外部接入器械，與循環(huán)血 液短期接觸。申請(qǐng)人依據(jù) GB/T16886 系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)支架和輸送 系統(tǒng)進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險(xiǎn) 可接受。具體評(píng)價(jià)項(xiàng)目詳見表 3。
表 3 生物相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目表
該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無菌狀態(tài)提供。申請(qǐng)人提供 了滅菌確認(rèn)報(bào)告，證明無菌保證水平為 10-6。
該產(chǎn)品貨架有效期為兩年。申請(qǐng)人提供了貨架有效期驗(yàn) 證報(bào)告，器械驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)為以 25℃為基準(zhǔn)的加速老化研究，藥 物相關(guān)驗(yàn)證為 25℃±2℃/60%RH±5%RH 和 40℃±2℃/75%RH ±5%RH 長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，支持貨架有效期 2 年。
申請(qǐng)人開展了豬模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證藥物釋放，產(chǎn)品 安全性和使用性能的研究，這些試驗(yàn)包括兩項(xiàng)評(píng)估藥代動(dòng)力 學(xué)的研究，在動(dòng)物體內(nèi)評(píng)估單個(gè)支架，重疊支架對(duì)血管的反 應(yīng)，及藥物劑量選擇三項(xiàng)研究；一項(xiàng)以驗(yàn)證支架及輸送系統(tǒng) 達(dá)到產(chǎn)品所有性能和使用需求的研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， 產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)要求。
申請(qǐng)人按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo) 原則》（2018 年第 13 號(hào)）提交了如下主要的境外臨床試驗(yàn)數(shù) 據(jù)：
1.研究設(shè)計(jì) IMPERIAL 臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、全球多中心、單盲、 2:1 (ELUVIA vs Zilver PTX)、非劣效性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) （RCT），以評(píng)價(jià) ELUVIA 支架在治療患有股腘動(dòng)脈病變患者 中的有效性和安全性。在包括北美、歐洲、日本及新西蘭在 內(nèi)的 65 家研究中心共入組了 465 例病人（研究器械 ELUVIA 支架組 309 人，對(duì)照器械 Zilver PTX 組 156 人)。隨訪節(jié)點(diǎn) 分別為術(shù)后 1、6、12、24、36、48 和 60 個(gè)月。該項(xiàng)臨床試 驗(yàn)的主要安全性終點(diǎn)為評(píng)價(jià)包括術(shù)后 1 個(gè)月內(nèi)的全因死亡、 12 個(gè)月內(nèi)靶肢體重癥截肢和靶病變血運(yùn)重建（TLR）的主要 不良事件（MAE），旨在顯示 ELUVIA 組無 MAE 的患者比率非 劣于 Zilver PTX 組；主要有效性終點(diǎn)則為由血管多普勒超 聲（DUS）中心實(shí)驗(yàn)室判定的術(shù)后 12 個(gè)月時(shí)的初始血管通暢 率，旨在顯示 ELUVIA 組術(shù)后 12 個(gè)月時(shí)的初始血管通暢率非 劣于對(duì)照組。次要終點(diǎn)包括技術(shù)成功率、手術(shù)成功率、以及 6、12、24 及 60 個(gè)月時(shí)由 DUS 判定的初始血管通暢率等。
術(shù)后 12 個(gè)月時(shí)，ELUVIA 組的初始血管通暢率為 86.8%， 非劣效于 Zilver PTX 組的 81.5%，達(dá)到該臨床試驗(yàn)的主要有 效性終點(diǎn)；12 個(gè)月內(nèi)無 MAE 發(fā)生的患者比率在 ELUVIA 組和 Zilver PTX 組分別為 94.9%和 91%，達(dá)到該臨床試驗(yàn)的主要 安全性終點(diǎn)。
此外，根據(jù)中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)，該試驗(yàn)中研究器械組和對(duì) 照組技術(shù)成功率(定義為能夠通過并擴(kuò)張靶病變，達(dá)到血管 造影下殘余狹窄程度不超過 30%)和手術(shù)成功率（定義為技術(shù) 成功并且在術(shù)后 24 小時(shí)內(nèi)無 MAE）均為 100%。
24 個(gè)月時(shí)，ELUVIA 組和 Zilver PTX 組的初始通暢率分 別為 74.7%和 72.1%，輔助初始通暢率分別為 88.5%和 91.1%， 兩組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。臨床癥狀驅(qū)動(dòng)的 TLR 率在 ELUVIA 組和 Zilver PTX 組分別為 12.7%和 20.1%。支架 2 年長(zhǎng)期隨 訪的結(jié)果支持其有效性和安全性。
IMPERIAL 臨床試驗(yàn)同時(shí)還包括了一項(xiàng)單組、非盲的針對(duì) 長(zhǎng)病變（LL）的臨床試驗(yàn)亞組研究。研究供納入了 50 名植 入 ELUVIA 支架的患者，主要研究終點(diǎn)為術(shù)后 12 個(gè)月時(shí)的初 始血管通暢率，以 Innova 長(zhǎng)支架的既往數(shù)據(jù)作為目標(biāo)值（60%） 而進(jìn)行比較的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：12 個(gè)月時(shí)初始血管通暢率 為 86.4%，高于 60%的目標(biāo)值，該試驗(yàn)達(dá)到其設(shè)計(jì)有效性終 點(diǎn)，且與 RCT 中 ELUVIA 組的安全性終點(diǎn) 12 個(gè)月無 MAE 發(fā)生率（94.9%）相似，長(zhǎng)病變患者臨床試驗(yàn)亞組達(dá)到了 93.5% (43/46)的無 MAE 率。
MAJESTIC 臨床試驗(yàn)為一項(xiàng)前瞻性、單臂、多中心的臨床 研究，在歐洲、澳大利亞和新西蘭的 14 個(gè)中心共入組了 57 例受試者。主要有效性終點(diǎn)為由血管多普勒超聲（DUS）中 心實(shí)驗(yàn)室判定的 9 個(gè)月初始血管通暢率；安全性終點(diǎn)為復(fù)合 主要不良事件，包括由臨床事件委員會(huì)裁定的術(shù)后 1 個(gè)月內(nèi) 的全死因死亡、12 個(gè)月內(nèi)的靶肢體重癥截肢和靶病變血運(yùn)重 建。
9 個(gè)月時(shí)初始血管通暢率 94.4%，主要不良事件發(fā)生率 為 3.6%。12 個(gè)月時(shí)復(fù)合主要不良事件發(fā)生率為 3.8%；未出 現(xiàn)支架斷裂，無重大截肢事件的發(fā)生，病人臨床癥狀明顯改 善，平均踝肱指數(shù)（ABI）從基線時(shí) 0.73±0.22 改善至 12 個(gè) 月時(shí)的 1.02±0.20。
經(jīng) Kaplan–Meier 分析，24 個(gè)月時(shí)的初始血管通暢率為 83.5%，且 90.6%的受試者仍保持臨床上的改善；36 個(gè)月時(shí) 免于靶病變血運(yùn)重建的受試者達(dá) 85.3%，并且無支架斷裂和 重大截肢事件。
提供了該產(chǎn)品 IMPERIAL 臨床研究日本人群亞組分析， 以及臺(tái)灣、新加坡的臨床數(shù)據(jù)分析等資料作為境內(nèi)外人群差 異對(duì)產(chǎn)品安全有效性無影響的證據(jù)。臨床證據(jù)支持產(chǎn)品受益大于風(fēng)險(xiǎn)。
參照《YY/T0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的 應(yīng)用》，對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。對(duì)目前已知及可預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn) 采取了風(fēng)險(xiǎn)控制措施，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在目前認(rèn)知水平下，認(rèn) 為該產(chǎn)品帶來的獲益/受益大于風(fēng)險(xiǎn)。為保證用械安全，需 在說明書中提示以下信息：
（1）所提供的產(chǎn)品已采用環(huán)氧乙烷(EO)滅菌處理。如 無菌包裝破損，請(qǐng)勿使用。如發(fā)現(xiàn)破損，請(qǐng)致電 Boston Scientific Corporation 客服代表。
（2）僅限一次性使用。切勿重復(fù)使用、重復(fù)加工或重 復(fù)滅菌。重復(fù)使用、重復(fù)加工或重復(fù)滅菌可能會(huì)損壞產(chǎn)品的 結(jié)構(gòu)完整性和/或?qū)е庐a(chǎn)品故障，從而使患者受傷、患病或 死亡。重復(fù)使用、重復(fù)加工或重復(fù)滅菌還可能造成產(chǎn)品污染 和/或引起患者感染或交叉感染（包括但不限于將傳染性疾病從一名患者傳染到另一名患者）。產(chǎn)品污染可能會(huì)導(dǎo)致患 者受傷、患病或死亡。
（3）用完后，請(qǐng)根據(jù)醫(yī)院、行政和/或當(dāng)?shù)卣南嚓P(guān) 規(guī)定棄置該產(chǎn)品和包裝。
（4）在使用之前，請(qǐng)仔細(xì)閱讀全部說明。請(qǐng)遵守說明 中提到的所有警告和注意事項(xiàng)。否則可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)并發(fā) 癥。
（1）只有接受過相應(yīng)培訓(xùn)且熟悉通常與股淺動(dòng)脈和/或 腘動(dòng)脈近端介入術(shù)相關(guān)的原理、臨床應(yīng)用、并發(fā)癥、副作用 和危險(xiǎn)的醫(yī)生方可使用本產(chǎn)品。
（2）請(qǐng)勿在包裝上標(biāo)明的失效日期后使用。使用前參 閱“包裝方式”部分。
（3）跨越血管分叉或分支的支架置入可影響以后的診 斷或治療性操作。
（4）支架的設(shè)計(jì)不支持重新定位。
（5）支架部分置入后，不可使用支架輸送系統(tǒng)“重新收 攏”或“重新約束”。
（6）與任何類型的血管內(nèi)植入物一樣，繼發(fā)于支架污 染的感染可能導(dǎo)致血栓、假性動(dòng)脈瘤或破裂進(jìn)鄰近器官或腹 膜后腔。
（7）支架可能導(dǎo)致植入部位至動(dòng)脈管腔的栓塞。
（8）本產(chǎn)品不可用于有未經(jīng)治療的出血性疾病患者或 無法接受抗凝治療或抗血小板聚集治療的患者。
（9）已知對(duì)紫杉醇（或結(jié)構(gòu)類似的化合物）、聚合物或 其單獨(dú)成分（見以下部分的詳細(xì)信息：“引物共聚物和藥物基 質(zhì)共聚物載體”部分）、鎳或鉭過敏的人群可能會(huì)對(duì)本植入物 產(chǎn)生過敏反應(yīng)。
（10）如果包裝袋標(biāo)簽上的溫度接觸指示點(diǎn)變?yōu)榧t色則 請(qǐng)勿使用，這表明支架擴(kuò)張性可能已受到破壞。
（11）如果包裝袋標(biāo)簽上的溫度接觸指示點(diǎn)缺失，請(qǐng)勿 使用。
該產(chǎn)品禁忌用于任何經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù) (PTA) 的禁 忌情況。
綜合評(píng)價(jià)意見
本申報(bào)產(chǎn)品屬于醫(yī)療器械優(yōu)先審批項(xiàng)目，編號(hào) 20180032。申請(qǐng)人的注冊(cè)資料符合現(xiàn)行要求，依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理 條例》（國(guó)務(wù)院令第 680 號(hào)）、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó) 家食品藥品監(jiān)督管理總局令 2014 年第 4 號(hào)）等相關(guān)醫(yī)療器 械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)后，建議準(zhǔn)予注冊(cè)。
