受理號(hào)：CQZ2000878
?醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告
產(chǎn)品中文名稱：人工角膜
產(chǎn)品管理類別：第三類
申 請(qǐng) 人 名 稱 ：北京米赫醫(yī)療器械有限責(zé)任公司
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
基本信息
北京市大興區(qū)中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地寶參南街 16 號(hào)院 1 號(hào)樓 3 層 301（集群注冊(cè)）
北京市大興區(qū)中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地寶參南街 16 號(hào)院 1 號(hào)樓 3 層 301（集群注冊(cè)）
技術(shù)審評(píng)概述
（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成
人工角膜由鏡柱和支架組成。鏡柱由聚甲基丙烯酸甲酯制
成。支架由鈦支架翼和聚甲基丙烯酸甲酯支架座組成。產(chǎn)品經(jīng)
該產(chǎn)品適用于角膜移植手術(shù)難以成功的雙眼角膜盲患者，包括角膜移植失敗，化學(xué)傷、熱燒傷、爆炸傷等引起的嚴(yán)重角結(jié)膜瘢痕血管化，眼瞼閉鎖，嚴(yán)重的自身免疫性疾?。ㄈ鏢tevens-Johnson 綜合征及瘢痕性類天皰瘡），終末期干眼引起的角膜盲等。
1)人工角膜支架型號(hào)：RJZ-I；規(guī)格：8.0×5.5mm
2)人工角膜鏡柱規(guī)格型號(hào)見表 1：
表 1 人工角膜鏡柱規(guī)格型號(hào)表
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型號(hào)
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規(guī)格（Φ×L×H/mm）
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RJJ-I
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Φ2.8×4.85×H1.0
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mm
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Φ2.8×4.85×H1.5
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mm
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Φ2.8×4.85×H2.0 mm
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Φ2.8×4.85×H2.5 mm
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（四）工作原理
人工角膜由鏡柱和支架組成，為患者提供光學(xué)通路，用于 替代病變角膜發(fā)揮光學(xué)功能。支架通過(guò)手術(shù)植入角膜層間，用 于連接、固定鏡柱。鏡柱由聚甲基丙烯酸甲酯材料制成，其徑 向截面為圓形，起屈光作用，將光線導(dǎo)入到眼底形成視覺。
二、臨床前研究概述
（一）產(chǎn)品性能研究 1．產(chǎn)品技術(shù)要求研究 產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目如表 2 所示：
表 2 技術(shù)要求研究項(xiàng)目摘要
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序號(hào)
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測(cè)試項(xiàng)目
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驗(yàn)證結(jié)論
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1
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表面質(zhì)量
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合格
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2
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光焦度
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合格
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3
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分辨率
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合格
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4
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光譜透過(guò)率
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合格
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5
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折射率
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合格
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6
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連接強(qiáng)度
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合格
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7
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表面粗糙度
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合格
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8
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尺寸要求
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合格
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9
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不溶性微粒
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合格
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10
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支架化學(xué)性能
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合格
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11
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鏡柱的完全萃取
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合格
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12
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鏡柱的溶出物
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合格
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13
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水解穩(wěn)定性
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合格
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14
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光照穩(wěn)定性
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合格
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15
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紫外吸收物萃取
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合格
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16
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無(wú)菌
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合格
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17
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細(xì)菌內(nèi)毒素
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合格
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18
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環(huán)氧乙烷殘留量
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合格
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19
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包裝完整性
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合格
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申請(qǐng)人開展了設(shè)計(jì)驗(yàn)證，驗(yàn)證項(xiàng)目包括：光焦度、分辨率、光譜透過(guò)率、折射率、連接強(qiáng)度、表面粗糙度、螺紋連接質(zhì)量等，并開展了組裝后產(chǎn)品的密合性能、阻菌性能、使用性能（光焦度、分辨率、光學(xué)偏心、螺紋對(duì)成像質(zhì)量的影響、鏡柱的硬度等）、耐疲勞、耐磨性能等研究?；瘜W(xué)性能方面，開展了產(chǎn)品PMMA 鏡柱的萃取、溶出、水解穩(wěn)定性、光照穩(wěn)定性試驗(yàn)、紫外吸收劑及加工助劑的萃取限值等研究。性能研究資料表明產(chǎn)品符合設(shè)計(jì)輸入的要求。
人工角膜由鏡柱和支架組成，組成材料分別為外科植入物用鈦及聚甲基丙烯酸甲酯。支架由純鈦支架翼和聚甲基丙烯酸甲酯支架座組成。
申請(qǐng)人依據(jù) GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)植入部件進(jìn)行了生物相容性評(píng)價(jià)，開展的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)包括：細(xì)胞毒性試驗(yàn)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、急性全身毒性試驗(yàn)、皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、亞慢性全身毒性試驗(yàn)、遺傳毒性、眼植入試驗(yàn)、肌肉植入試驗(yàn)、熱原試驗(yàn)。
該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無(wú)菌狀態(tài)提供。申請(qǐng)人提供了環(huán)氧乙烷滅菌性能確認(rèn)報(bào)告，支持所采用滅菌工藝可達(dá) 10-6 無(wú)菌保證水平。
該產(chǎn)品貨架有效期為兩年。申請(qǐng)人提供了貨架有效期驗(yàn)證報(bào)告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性驗(yàn)證、包裝封口驗(yàn)證和完整性驗(yàn)證、運(yùn)輸模擬試驗(yàn)驗(yàn)證。
申請(qǐng)人開展了以新西蘭兔為模型的動(dòng)物試驗(yàn)，進(jìn)行人工角膜模擬臨床手術(shù)方式植入研究，手術(shù)分兩期進(jìn)行，一期植入人工角膜支架，3 個(gè)月時(shí)植入鏡柱，隨后觀察期 6 個(gè)月。通過(guò)使用裂隙燈顯微鏡觀察、組織病理檢測(cè)和 UBM 和 B-超聲檢查，對(duì)人工角膜在兔眼的在位率、組織反應(yīng)、移植后角膜形態(tài)結(jié)構(gòu)變化等進(jìn)行評(píng)價(jià)。
臨床評(píng)價(jià)路徑采用臨床試驗(yàn)路徑。本臨床試驗(yàn)采用前瞻性、多中心、單組的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為：雙眼嚴(yán)重角膜盲術(shù)后 12 個(gè)月末植入人工角膜后的脫盲率，最佳矯正視力（BCVA）≥0.05 為脫盲。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為：1）1、3、6、12 個(gè)月的受試者最佳矯正視力與術(shù)前相比，視力好轉(zhuǎn)比例；2）1、3、6 個(gè)月的受試者最佳矯正視力（BCVA）達(dá)到脫盲標(biāo)準(zhǔn)的比例；3）1、3、6、12 個(gè)月的受試者人工角膜的在位率。以不良事件發(fā)生率、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為安全性指標(biāo)。
臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示 12 個(gè)月脫盲率為 100%，95%置信區(qū)間下限為 85.18%，12 個(gè)月時(shí) 23 例均較術(shù)前好轉(zhuǎn)為 100%，12 個(gè)月在位率達(dá)到 100%，術(shù)后 1 年時(shí)視力較術(shù)后 7 天和 1 個(gè)月時(shí)有顯著提高（P<0.05）。試驗(yàn)全部完成，無(wú)脫落。臨床主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)，滿足方案設(shè)定目標(biāo)。共觀察到不良事件 31 例次，主要為晶狀體皮質(zhì)殘留、人工角膜前膜或組織增生等。
四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定
人工角膜產(chǎn)品適用于角膜移植手術(shù)難以成功的雙眼角膜盲患者。針對(duì)此部分患者，目前臨床缺乏有效的治療手段。申請(qǐng)人參照《YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。對(duì)目前已知及可預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)采取了風(fēng)險(xiǎn)控制措施，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來(lái)的受益大于風(fēng)險(xiǎn)。
患者在人工角膜植入術(shù)后存在出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，基于對(duì)主要剩余風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避，需在說(shuō)明書中提示以下信息：
該產(chǎn)品適用于角膜移植手術(shù)難以成功的雙眼角膜盲患者，包括角膜移植失敗，化學(xué)傷、熱燒傷、爆炸傷等引起的嚴(yán)重角結(jié)膜瘢痕血管化，眼瞼閉鎖，嚴(yán)重的自身免疫性疾?。ㄈ鏢tevens-Johnson 綜合征及瘢痕性類天皰瘡），終末期干眼引起的角膜盲等。
1.植入手術(shù)前應(yīng)仔細(xì)檢查包裝袋是否有破損、超有效期，
如撕開、穿孔和其它征象顯示包裝袋已經(jīng)打開或損壞或者超過(guò)有效期。如果人工角膜包裝不完整不能保證無(wú)菌狀態(tài)，禁止使用。應(yīng)通過(guò)正常銷售渠道返還生產(chǎn)廠家進(jìn)行妥善處理。
2.本產(chǎn)品為一次性使用，不得重復(fù)使用。
3.本產(chǎn)品未經(jīng)過(guò)重復(fù)滅菌的驗(yàn)證，請(qǐng)勿重復(fù)滅菌。
4.禁止使用酒精對(duì)本產(chǎn)品進(jìn)行消毒，使用酒精消毒會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品損壞。
1.植入手術(shù)前應(yīng)仔細(xì)檢查包裝袋是否有破損，如撕開、穿孔和其它征象顯示包裝袋已經(jīng)打開或損壞。如果人工角膜包裝不完整不能保證無(wú)菌狀態(tài)禁止使用。應(yīng)通過(guò)正常銷售渠道返還生產(chǎn)廠家進(jìn)行妥善處理。
2.使用本產(chǎn)品前應(yīng)仔細(xì)閱讀本說(shuō)明書。
3.產(chǎn)品的植入過(guò)程和條件應(yīng)符合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)相關(guān)技術(shù)要求。
4.臨床醫(yī)生應(yīng)接受嚴(yán)格的手術(shù)培訓(xùn)，根據(jù)適應(yīng)癥和禁忌癥要求嚴(yán)格選擇患者。熟悉患者評(píng)估和選擇方法，熟悉本產(chǎn)品的性能和相關(guān)手術(shù)器械的使用。掌握相關(guān)手術(shù)技術(shù)，充分了解和掌握術(shù)后護(hù)理和隨訪要點(diǎn)，了解和掌握術(shù)后常見并發(fā)癥和處理方法。
5.醫(yī)生在術(shù)前應(yīng)充分與患方溝通，使其了解產(chǎn)品性能、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和局限性，強(qiáng)調(diào)依從醫(yī)囑和術(shù)后隨訪的重要性。
6.植入手術(shù)前應(yīng)確認(rèn)本產(chǎn)品的包裝完好，并確認(rèn)有效期。
7.為保證人工角膜的穩(wěn)定性和長(zhǎng)期在位率，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)角膜前層組織厚度確認(rèn)是否需要植入自體耳軟骨進(jìn)行加固并選擇相應(yīng)高度的鏡柱。
8.醫(yī)生需要長(zhǎng)期進(jìn)行臨床隨訪，一般要求 1 次/3 個(gè)月，術(shù)后一年以后可酌情適當(dāng)延長(zhǎng)。最好在手術(shù)醫(yī)院進(jìn)行復(fù)查和隨訪。如確有困難，也應(yīng)在有相應(yīng)資質(zhì)或條件的當(dāng)?shù)卣?guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行隨訪。
9.術(shù)后，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用抗生素點(diǎn)眼，長(zhǎng)期使用抗生素會(huì)產(chǎn)生一定副作用情況，醫(yī)生應(yīng)關(guān)注抗生素調(diào)整和相關(guān)臨床副反應(yīng)的控制。
1.術(shù)后不能按要求定期隨訪和遵醫(yī)囑局部應(yīng)用藥物者。
2.經(jīng)術(shù)前檢查評(píng)估視網(wǎng)膜和神經(jīng)功能極差，沒(méi)有提高視力潛能者。
綜合評(píng)價(jià)意見
注冊(cè)申請(qǐng)人申請(qǐng)境內(nèi)三類醫(yī)療器械注冊(cè)，該申報(bào)產(chǎn)品屬按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批項(xiàng)目，創(chuàng)新審查受理號(hào)CQTS1800194。申請(qǐng)人的注冊(cè)申報(bào)資料符合現(xiàn)行要求。依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第 680 號(hào)）、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令 2014 年第 4 號(hào)）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)注冊(cè)申請(qǐng)資料后，在目前認(rèn)知水平上，該產(chǎn)品上市帶來(lái)的受益大于風(fēng)險(xiǎn)，符合現(xiàn)行的技術(shù)審評(píng)要求，建議準(zhǔn)予注冊(cè)。
2021 年 11 月 29 日
