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       根據(jù)新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第650 號）第三章第二十三條“醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范應當對醫(yī)療器械的設計開發(fā)、生產設備條件、原材料采購、生產過程控制、企業(yè)的機構設置和人員配備等影響醫(yī)療器械安全、有效的事項作出明確規(guī)定”。在2015 年3 月1日起實施的《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014 年第64號公告）中定義驗證為“通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定要求已得到滿足的認定”。驗證的概念在藥品生產領域已經有了較長時間的應用，并有不少專業(yè)論著出版。醫(yī)療器械生產領域的驗證工作可以參考和借鑒藥品生產領域驗證工作的經驗。

1.藥品生產領域和國內外醫(yī)療器械領域驗證工作的應用情況

1.1驗證工作在藥品生產中的應用

      1976 年6 月1 日美國FDA 發(fā)布的“ 大容量注射劑GMP 規(guī)程（草案）”將驗證以文件的形式列入GMP 規(guī)定。 國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關部門在2003 年出版了《藥品生產驗證指南》，在2010 年版的藥品生產智聯(lián)管理規(guī)范中，用了一章十二條對確認和驗證進行了規(guī)定。目前在藥品生產質量管理規(guī)范中，對工藝、無菌等驗證均進行了系統(tǒng)規(guī)定，并對需要進行驗證的條件進行了釋義，如：處方工藝發(fā)生變更、無菌過濾等，并規(guī)定了企業(yè)驗證時應當制定驗證計劃，并根據(jù)實際情況采取前驗證、同步驗證、回顧性驗證和再驗證等驗證方式。

1.2 發(fā)達國家醫(yī)療器械的驗證工作

       美國是最早開始對醫(yī)療器械進行管理的國家之一。在1976 年版的《食品藥品和化妝品法案》是美國食品和藥物管理局（FDA）第一部全面的醫(yī)療器械法規(guī)，在世界上第一次同時提出了對醫(yī)療器械進行上市前和上市后的管理，并根據(jù)風險對醫(yī)療器械進行了分級管理，其廣泛采用嚴格的藥品管理模式，引進了驗證的概念，這部法規(guī)在世界醫(yī)療器械監(jiān)管進程中意義重大。

       歐盟在1993 年頒布了《歐洲醫(yī)療器械指令》（MDD），其相應的配套文件中也提出了驗證的相關規(guī)定，這一法規(guī)在歐盟的各個成員國得到了良好的執(zhí)行。此外，英國、德國和法國等歐洲各國也根據(jù)相應法規(guī)為基石，形成了各自的醫(yī)療器械管理體系。

1.3 中國目前對醫(yī)療器械驗證工作的規(guī)定

       我國在1991 年發(fā)布了第一個醫(yī)療器械政府規(guī)章，2000年頒布并實施第一部法規(guī)——原《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第276 號）。早在2004 年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局就提出了要實施醫(yī)療器械GMP 的規(guī)劃，并在醫(yī)療器械生產中明確提出了“驗證”的概念。

       原《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第276 號）有8 處提到器械驗證工作，《醫(yī)療器械生產企業(yè)質量體系考核規(guī)定》（原國家藥品監(jiān)督管理局令第22 號）有4 處提到了驗證，《一次性使用無菌醫(yī)療器械監(jiān)督管理辦法（試行）》（原國家藥品監(jiān)督管理局令第24 號）有2 處提到驗證、《醫(yī)療器械標準管理辦法》（試行）（原國家藥品監(jiān)督管理局令第31 號）有4 處提到驗證，并在說明中專門陳述“（二）當前醫(yī)療器械標準工作沒有統(tǒng)一歸口的技術組織，標準制定、驗證由各專業(yè)標準化技術委員會根據(jù)專業(yè)分工負責。專業(yè)標準化技術委員會的秘書處分設在各醫(yī)療器械檢測中心?！瓰榕まD這一被動局面，該辦法第六條規(guī)定國務院藥品監(jiān)督管理部門設立醫(yī)療器械標準化技術委員會，并在其直接領導下負責全國醫(yī)療器械標準化工作的研究、技術指導和協(xié)調。技術委員會秘書處擬設在醫(yī)療器械技術審評中心?！薄夺t(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014 年第64 號公告）中有14 處提到了驗證，并規(guī)定了在設計、生產、工藝變更等多個環(huán)節(jié)都應當進行驗證，進一步突出醫(yī)療器械驗證工作的重要性。

       雖然驗證在醫(yī)療器械生產中地位重要，但是由于我國規(guī)范化工作起步較晚，發(fā)展時間相對較短。目前，我國醫(yī)療器械生產企業(yè)中，相關驗證工作開展的廣度和深度明顯不足。這主要表現(xiàn)在兩個方面，一是驗證工作開展的項目不足，如工藝驗證，不少中小型設備依靠出廠檢驗來確認其性能，而沒有對生產工藝和參數(shù)設置進行驗證；另一個方面是驗證工作開展的深度不夠，如沒有充分開展滅菌驗

證，目前主要依靠未經過充分項目驗證的滅菌指示劑來顯示滅菌效果。還有一些情況，如企業(yè)沒有進行清潔方法驗證，工藝驗證中根據(jù)前期研究得到的參數(shù)范圍來分析驗證結果而不是根據(jù)驗證的結果來確定參數(shù)設置范圍等。由于驗證工作開展不充分，也因此導致了相關的醫(yī)療器械故障出現(xiàn)較多。

2.2 驗證開展的方式、內容不科學

       開展驗證工作的目的是為了確保生產整個過程處于受控狀態(tài)，確保生產參數(shù)在穩(wěn)定可控的范圍，進而確保產品質量。驗證開展的方式有前驗證、同步驗證和回顧性驗證等幾種。而目前大部分醫(yī)療器械生產企業(yè)僅僅在生產完成后，通過檢驗確定設備參數(shù)在合格范圍內，或者對于微生物、滅菌效果等驗證僅僅開展一個濃度、一種裝載方式的驗證，不能完全真實體現(xiàn)實際生產的所有情況。

2.3 對驗證工作的理解不足

       驗證工作涵蓋的范圍很廣，貫穿醫(yī)療器械生產的全過程，但由于我國醫(yī)療器械生產領域引入驗證的概念較晚，大多數(shù)企業(yè)對驗證工作的理解還不深入。多數(shù)企業(yè)不能有效區(qū)分驗證和確認的概念。驗證是通過客觀證據(jù)對規(guī)定要求已得到滿足的認定，而確認是指通過客觀正確對特定的預期用途或應用要求已得到滿足的認定[5]。還有部分企業(yè)對于產品研發(fā)階段的驗證工作理解不夠，對于生產過程的工藝參數(shù)缺乏驗證意識，大多數(shù)企業(yè)的驗證僅僅是對于滅菌等少數(shù)幾個類別的品種，對驗證工作的理解還不透徹。有相當數(shù)量的醫(yī)療器械生產企業(yè)沒有充分認識到驗證在器械生產中的重要性，驗證不僅能確保生產產品的質量穩(wěn)定可靠，而且可以節(jié)約研發(fā)成本，為后續(xù)穩(wěn)定生產積累數(shù)據(jù)，降低臨床器械不良反應的發(fā)生率。

      參考藥品生產驗證，醫(yī)療器械生產驗證工作一般的開展流程有5 個步驟，驗證實施流程表（見表1）。特殊情況下，會有一些特殊步驟，比如驗證發(fā)現(xiàn)了問題，會加入預防和糾正措施等。

3.1.1 確定評價目的

       驗證工作首先要確定具體的驗證目的，比如工藝驗證，驗證生產工藝的穩(wěn)定性；滅菌驗證，驗證滅菌工藝的穩(wěn)定性和滅菌效果。針對驗證的目的來確定驗證方式和制定驗證計劃。

3.1.2 明確驗證方式。

       與藥品生產驗證類似，醫(yī)療器械驗證主要有四種方式，前驗證、同步驗證、回顧性驗證和再驗證。根據(jù)驗證目的的不同、產品的不同，對應選擇不同的驗證方式。比如，驗證滅菌效果和工藝變更，應當進行前驗證，這也是最主要選用的驗證方式；對于取樣規(guī)定較為完善，生產和工藝條件的監(jiān)控比較好的情況，可以考慮選用同步驗證；已經運行較長時間、更換設備、出現(xiàn)系統(tǒng)性偏差時，則應當進行再驗證；而對于產品質量指標穩(wěn)定性驗證等方面，由于積累了足夠的數(shù)據(jù)，可以選擇回顧性驗證。選擇正確的驗證方式對于驗證工作非常重要，如果錯誤選擇驗證方式，會導致整個驗證工作的失敗。

3.1.3 制定驗證計劃。

       制定驗證計劃是驗證工作的關鍵，決定整個驗證工作如何開展的全局規(guī)劃，應明確驗證小組人員、驗證時間安排、驗證方法、驗證數(shù)據(jù)的收集、驗證結論的判斷等信息，驗證計劃制定完成后需要經過相關內設部門和人員批準，批準后方能實施。驗證計劃是驗證工作開展的綱領性文件，體現(xiàn)了整個驗證的思路和方法，驗證工作的成功與否，與驗證計劃的相關性非常大。

3.1.4 實施驗證工作。

       根據(jù)經過批準的驗證計劃，驗證小組成員和其他相關部門人員就要準備并開展驗證工作，除了要嚴格按照驗證計劃進行、注意驗證工作中的細節(jié)外，還特別要重視驗證過程中的數(shù)據(jù)收集，很多看起來好像與結論不相關的數(shù)據(jù)，在分析結論原因的時候反而更能說明問題。

3.1.5 形成驗證報告。

       驗證工作完成后，應當根據(jù)驗證獲得的數(shù)據(jù)進行分析，形成驗證報告。驗證報告須送請相關內設部門和人員審閱，簽批后方才證明驗證工作的完成。如果驗證出現(xiàn)了與預期不一致的結果，需要結合驗證中獲得的數(shù)據(jù)進行分析，找到原因，調整驗證計劃，重新進行全部或部分驗證工作。

3.2 工藝驗證

       工藝驗證是醫(yī)療器械驗證工作中最重要的一種，目的是用來驗證采用的生產工藝能否穩(wěn)定地生產出質量合格的產品。工藝驗證是很多關鍵工序驗證的綜合，擬定工藝驗證計劃的一個重點就是確定關鍵工序。一般選取對產品質量影響最大，或者增加組件、關鍵線路連接等工序。

       工藝驗證持續(xù)整個醫(yī)療器械生產過程，一般采用前驗證的方式進行，而且定期需要進行再驗證。對于連續(xù)的多個工序，有兩種驗證方法，一種是每個批次都完成產品生產的整個工藝過程，對每個關鍵工序取樣檢測并監(jiān)控生產設備的參數(shù)，產品的檢測參數(shù)或者生產設備的參數(shù)應該在固定的范圍內，如果工藝穩(wěn)定可靠，進行工藝驗證的多個批次（一般為三個批次）多個工序抽取的產品或監(jiān)控都參數(shù)都在比較穩(wěn)定的合格數(shù)值范圍內。另一種驗證方法是每個關鍵工序單獨驗證，都驗證合格后再按照驗證參數(shù)連續(xù)生產檢測連續(xù)生產產品的質量，舉例來說：一個產品生產工藝中有4 個關鍵工序，在工藝驗證的時候是每一個單獨進行驗證。準備三個批次的待加工的樣品，來做第一個工序的工藝驗證。第一個工序驗證合格后，將加工后的這三個批次樣品進行第二個工序的工藝驗證，第三、第四個工序驗證類似進行。

       目前大多數(shù)醫(yī)療器械生產企業(yè)多借鑒藥品生產工藝驗證的經驗，采用第一種方法，但對于很多設備類醫(yī)療器械產品，特別是組合組裝類的產品，第二種方法更能對工藝的關鍵步驟進行驗證。

3.3 無菌驗證

       對于高風險類醫(yī)療器械產品，無菌驗證尤為重要，它是用來驗證采用的滅菌工藝（特殊情況下采用無菌生產工藝）能否確保最終上市的所有產品無菌，是確保臨床安全使用的關鍵環(huán)節(jié)。無菌工藝驗證的關鍵是確保所有產品都能有效滅菌、正常生產情況下采用的檢驗方法能及時發(fā)現(xiàn)滅菌設備的異常。

       無菌工藝驗證必須采用前驗證的方式進行，要定期進行再驗證（一般每年至少進行一次），而且在生產過程中要對關鍵滅菌設備的關鍵參數(shù)進行監(jiān)控。驗證方法根據(jù)不同的滅菌設備有所不同，對于濕熱滅菌設備要確定滅菌的溫度、時間等工藝參數(shù)，驗證在滿載、半載和空載等不同裝載狀態(tài)下，滅菌柜不同位置的產品都能得到足夠的熱量（對于耐熱產品一般F0 值應≥ 12 分鐘）；對于輻照滅菌設備要確定時間、劑量等工藝參數(shù)，驗證在輻照設備內不同的位置都能得到足夠的輻射劑量；對于環(huán)氧乙烷等化學滅菌設備要確定濃度、時間、溫度等工藝參數(shù)，滅菌設備內不同裝載方式下不同位置都能有效滅菌。滅菌驗證應當采取物理檢測手段和生物指示劑，滅菌后的微生物培養(yǎng)要有陽性對照和陰性對照，一般反復進行三次以上驗證，每次驗證所有樣品均無菌方認為合格。

       目前在醫(yī)療器械生產企業(yè)中環(huán)氧乙烷滅菌應用最為廣泛，其中溫度和濕度對環(huán)氧乙烷的滅菌效果影響較大，驗證和日常生產中要注意監(jiān)控相關條件，另外要注意環(huán)氧乙烷易燃易爆且對人體有毒，要在密閉設備進行并在滅菌后應進行充分的解析，一般環(huán)氧乙烷的工藝驗證中納入解析后的環(huán)氧乙烷殘留量的檢測。

       需要說明的是，對于滅菌后的產品需要妥善處理，避免滅菌工序后染菌，經過滅菌工序的無菌產品出廠前均需要進行無菌檢查。

       針對目前醫(yī)療器械驗證開展的時間晚、廣度和深度不夠的問題，應該利用后發(fā)優(yōu)勢，借鑒藥品驗證工作經驗和國外醫(yī)療器械驗證工作經驗，廣泛宣傳，加強監(jiān)管部門的檢查推進力度，讓更多的生產企業(yè)認識到驗證對于產品質量合格的重要作用，加強企業(yè)對于驗證工作的理解，不僅單純?yōu)榱送瓿沈炞C工作。

4.2 重點抓好幾項關鍵驗證工作

       醫(yī)療器械驗證工作要穩(wěn)步推進，工藝驗證、無菌驗證等幾項關鍵驗證工作，需要投入更多的力量。應對器械生產企業(yè)進行宣傳和培訓，讓企業(yè)都能符合規(guī)范地完成這幾項關鍵的驗證工作，并通過這幾項驗證工作的開展，促進企業(yè)對醫(yī)療器械的驗證工作的認識和落實。

4.3 強化醫(yī)療器械監(jiān)管力量

       還應加強驗證監(jiān)管力量建設，通過監(jiān)督檢查推動器械生產企業(yè)認真做好驗證工作，順利推行新版醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范。

來源：中國醫(yī)療器械信息雜志

整理：TACRO

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