體外診斷試劑產(chǎn)品注冊
技術(shù)審評報(bào)告
產(chǎn)品中文名稱：麻疹病毒IgG 抗體檢測試劑（熒光免疫層析法）
產(chǎn)品管理類別：三類6840
申請人名稱： 廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司
國家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
基本信息
一、申請人名稱
廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司
二、申請人住所
廣州市蘿崗區(qū)科學(xué)城荔枝山路8 號
三、生產(chǎn)地址
廣州市蘿崗區(qū)科學(xué)城荔枝山路8 號
產(chǎn)品審評摘要
一、產(chǎn)品概述
（一）產(chǎn)品主要組成成分
本試劑由麻疹病毒IgG 抗體測試卡、ID 芯片、離心管和緩沖液組成。
麻疹病毒IgG 抗體測試卡硝酸纖維素膜包被有抗人IgG 抗體（鼠源、單克隆抗體）、生物素。緩沖液含有熒光標(biāo)記麻疹病毒抗原（重組抗原）和熒光標(biāo)記親和素。
（二）產(chǎn)品預(yù)期用途
本試劑用于體外定性檢測人血清或血漿中的麻疹病毒IgG 抗體。在臨床上用于麻疹病毒感染的輔助診斷。
（三）產(chǎn)品包裝規(guī)格
卡型（鋁箔袋單人份包裝）： 1 人份/盒、10 人份/盒、20 人份/盒、25 人份/盒、40 人份/盒、50 人份/盒。
（四）產(chǎn)品檢驗(yàn)原理
本試劑采用間接法及熒光免疫層析原理，檢測人血清或血漿中的麻疹病毒IgG 抗體。將待測樣本加入緩沖液中混勻，當(dāng)樣本中麻疹病毒IgG 抗體濃度等于或高于最低檢測限時(shí)，麻疹病毒IgG 抗體與緩沖液中熒光膠乳標(biāo)記的麻疹病毒抗原（MV-Ag）結(jié)合形成反應(yīng)復(fù)合物，將混合樣本滴加至測試卡的加樣孔中，由于層析作用，反應(yīng)復(fù)合物沿著硝酸纖維素膜向前移動，被硝酸纖維素膜檢測區(qū)（T）包被的抗人IgG 抗體所捕獲，則在檢測區(qū)形成“抗人IgG-MV-IgG-MVAg-Flu”免疫復(fù)合物。捕獲的量越多，免疫熒光檢測儀掃描的信號值越高，則樣本陽性程度越強(qiáng)，此時(shí)檢測結(jié)果為陽性；當(dāng)樣本不含麻疹病毒IgG 抗體或者抗體濃度低于最低檢測限時(shí)，則在檢測區(qū)沒有或有極少量復(fù)合物聚積，此時(shí)用免疫熒光檢測儀掃描為無信號值或信號值低于最低檢測限的信號值，此時(shí)檢測結(jié)果為陰性。質(zhì)控區(qū)（C）包被生物素，與熒光膠乳標(biāo)記的親和素反應(yīng)形成具有一定熒光信號值的反應(yīng)線作為質(zhì)控。
二、臨床前研究摘要
（一）主要原材料
1. 本產(chǎn)品主要原材料包括麻疹病毒抗原、抗人IgG 抗體等。麻疹病毒抗原為重組抗原、抗人IgG 抗體為鼠源單克隆抗體。
2. 主要原材料均為外購，通過對濃度、純度、效價(jià)以及功能性試驗(yàn)的評價(jià)，篩選最佳原材料和供應(yīng)商。申請人制定了各主要原材料質(zhì)量要求并經(jīng)檢驗(yàn)合格。
3. 企業(yè)參考品設(shè)置情況：
申請人設(shè)計(jì)了完整的企業(yè)參考品，包括陽性參考品、陰性參考品、最低檢測限參考品和精密度參考品。參考品均采用臨床樣本制備而成，陽性參考品來源于10 份不同的MV IgG 陽性樣本，陰性參考品來源于MV IgG 陰性樣本6 份和RSV IgG 抗體陽性、MP IgG 抗體陽性、EB IgG 抗體陽性、RV IgG 抗體陽性同時(shí)MV IgG 陰性樣本各1 份，最低檢測限參考品采用MV IgG 陽性樣本進(jìn)行梯度稀釋而成，分別為L1（1:4）、L2（1:8）和L3（1：16），其中1:4 稀釋度樣品（J）同時(shí)用作精密度參考品。所用臨床樣本中相關(guān)抗體的陰、陽性采用兩項(xiàng)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行確認(rèn)。各項(xiàng)企業(yè)參考品綜合用于產(chǎn)品檢測靈敏度、特異性和重復(fù)性評價(jià)。
（二）生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究
申請人通過企業(yè)參考品檢驗(yàn)等功能性試驗(yàn)試驗(yàn)確定最佳的生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系，包括：檢測線（T 線）包被濃度、質(zhì)控線（C 線）包被濃度、檢測線（T 線）噴膜參數(shù)、質(zhì)控線（C 線）噴膜參數(shù)、包被膜干燥時(shí)間、熒光標(biāo)記物制備參數(shù)（熒光膠乳標(biāo)記麻疹病毒抗原用量、熒光膠乳標(biāo)記親和素用量、熒光標(biāo)記麻疹病毒抗原與PBS 緩沖液混合比例、熒光標(biāo)記的親和素與PBS 緩沖液混合比例）；同時(shí)申請人通過檢測臨床樣本確定最佳的樣本取樣量及混合樣本加樣量、加樣觀察時(shí)間及發(fā)光穩(wěn)定性。
（三）分析性能評估
本產(chǎn)品分析性能包括參考品符合率、血清和血漿樣本適用性、最低檢測限、特異性（交叉反應(yīng)、干擾試驗(yàn)）、準(zhǔn)確度、精密度、鉤狀效應(yīng)。申請人提交了三批產(chǎn)品（W229D501A、W229D502A、W229D503A）在適用機(jī)型上的性能評估資料。采用企業(yè)陽性參考品10 份、陰性參考品10 份、最低檢測限參考品3 份、精密度參考品1 份對本產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果均符合要求。針對適用的樣本類型，申請人采用同源血清、血漿樣本進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，包括10 例陽性、10 例陰性，結(jié)果顯示血清和血漿檢測結(jié)果完全一致；此外通過添加抗凝劑的方式考察不同抗凝劑對樣本檢測的影響，結(jié)果顯示肝素等五種抗凝劑對檢測不產(chǎn)生干擾。
最低檢測限評估中，申請人采用陽性樣本三份分別進(jìn)行梯度稀釋，對系列濃度樣本分別進(jìn)行20 次重復(fù)檢測，以≥95%陽性檢出率的最大稀釋倍數(shù)作為最低檢測限，最終確定該產(chǎn)品最低檢測限水平為上述三份樣本1:8 稀釋濃度；同時(shí)與ELISA 同類產(chǎn)品比較，最低檢測限水平相當(dāng)。
交叉反應(yīng)評價(jià)中，申請人針對弓形蟲（TOXO）、風(fēng)疹病毒（RV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒（HSV）、肺炎支原體（MP）、肺炎衣原體（CP）、EB 病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、柯薩奇病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、副流感病毒、水痘-帶狀皰疹病毒IgG 抗體陽性樣本以及麻疹病毒特異性IgM 抗體陽性樣本進(jìn)行交叉反應(yīng)評價(jià)。結(jié)果顯示上述病原體抗體陽性樣本均不產(chǎn)生交叉反應(yīng)。
干擾試驗(yàn)中，申請人選取麻疹病毒IgG 陰性和弱陽性樣本各一份，采用添加回收試驗(yàn)的方法，對各種可能的內(nèi)源性及外源性干擾物質(zhì)進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果顯示：血液樣本中可能存在的內(nèi)源性干擾物膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、類風(fēng)濕因子、總IgG、總IgM、抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA），濃度分別為350μmol/L、9g/L、10mmol/L、80IU/mL、36g/L、6.4g/L、80U/mL、（滴度）1:240 時(shí)對本試劑不產(chǎn)生干擾；外源性藥物對乙酰氨基酚、阿莫西林、頭孢克洛、維生素C、阿司匹林、布洛芬，濃度分別為5.0mg/mL、5.0mg/mL、10.0mg/mL、0.250mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL 時(shí)對本試劑不產(chǎn)生干擾。
在精密度研究中，申請人采用麻疹病毒IgG 抗體陽性參考品（P1）、最低檢測限參考品（L2）、陰性參考品（N1），分別評價(jià)了本產(chǎn)品批內(nèi)、批間及檢測日內(nèi)、日間、操作者間精密度，結(jié)果顯示檢測結(jié)果符合率均為100%，批內(nèi)、批間、日內(nèi)、日間精密度及不同操作者之間的精密度均較好，試劑性能穩(wěn)定。
在準(zhǔn)確度研究中，申請人采用本產(chǎn)品與已上市同類試劑（ELISA法）進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，共檢測250 份臨床陽性樣本和43 份臨床陰性樣本，結(jié)果顯示兩種檢測方法的陽性符合率為99.60%、陰性符合率為100%、總符合率為99.66%，Kappa 一致性分析k=0.987，表明兩種方法具有較好的一致性。
鉤狀效應(yīng)評估中，采用高濃度麻疹病毒IgG 抗體陽性樣本系列稀釋后進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示對于麻疹病毒IgG 抗體滴度達(dá)到1:64 的樣本，采用本試劑檢測未見鉤狀效應(yīng)。
本產(chǎn)品包含6 種包裝規(guī)格，申請人采用全套企業(yè)陽性參考品以及臨床陽性樣本10 份、臨床陰性樣本10 份，對6 種包裝規(guī)格（1人份/盒、10 人份/盒、20 人份/盒、25 人份/盒、40 人份/盒、50人份/盒）進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示不同包裝規(guī)格的產(chǎn)品僅在于試劑包裝量的不同，其檢測結(jié)果一致。
（四）陽性判斷值研究
本產(chǎn)品采用免疫層析法，陽性判斷值實(shí)為該產(chǎn)品的最低檢測限濃度，通過以上性能評估可見，本產(chǎn)品最低檢測限與已上市同類產(chǎn)品相當(dāng)，符合要求。申請人進(jìn)一步采用臨床樣本（包含陽性250 份、陰性43 份）對陽性判斷值的適用性進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示本產(chǎn)品與對比試劑檢測結(jié)果符合率良好。
（五）穩(wěn)定性研究
申請人對本產(chǎn)品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、50°C 加速穩(wěn)定性、-20°C 條件放置穩(wěn)定性、開包裝穩(wěn)定性等進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，確定了在各種條件下試劑的有效保存時(shí)間。所用試劑批次包括W229D501A、W229D502A、W229D503A。
實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究：采用三批次試劑儲存于4～30℃（其中緩沖液儲存于2～8℃）條件下，分別在1、6、9、12、15、17、18、19、20、21 個月進(jìn)行外觀檢查、物理檢查、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢測限和精密度檢測，確定試劑在4～30℃（其中緩沖液儲存于2～8℃）條件下，可穩(wěn)定保存18 個月。試劑50°C 加速穩(wěn)定性研究：采用三批次試劑儲存于50℃（其
中緩沖液儲存于2～8℃）條件下，分別在第1，7，14，21，24，26，28，29，30 天進(jìn)行外觀檢查、物理檢查、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢測限和精密度檢測，確定試劑在50℃（其中緩沖液儲存于2～8℃）條件下，可穩(wěn)定保存30 天。
緩沖液37°C 加速穩(wěn)定性研究：采用三批次緩沖液儲存于37℃（其中試劑儲存于4～30℃）條件下，分別在第1，3， 4，5，6，7，8， 9，10 天進(jìn)行外觀檢查、物理檢查、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢測限和精密度檢測，確定緩沖液在37℃（其中試劑儲存于4～30℃）條件下，可穩(wěn)定保存10 天。
試劑-20°C 條件放置穩(wěn)定性研究：采用三批次試劑儲存于-20℃（其中緩沖液儲存于2～8℃）條件下，分別在第1，7，14，21，24，26，28，29，30 天進(jìn)行外觀檢查、物理檢查、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢測限和精密度檢測，確定試劑在-20℃（其中緩沖液儲存于2～8℃）條件下，可穩(wěn)定保存30 天。
緩沖液-20°C 條件放置穩(wěn)定性研究：采用三批次緩沖液儲存于-20℃（其中試劑儲存于4～30℃）條件下，分別在第1，7，14，21，24，26，28，29，30 天進(jìn)行外觀檢查、物理檢查、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢測限和精密度檢測，確定緩沖液在-20℃（其中試劑儲存于4～30℃）條件下，可穩(wěn)定保存30 天。
試劑開包裝穩(wěn)定性研究：采用三批次試劑在打開最小包裝袋（鋁箔袋）后，分別儲存于高溫（溫度40℃，濕度50％）、高濕（溫度25℃，濕度90％）和常溫常濕（溫度25℃，濕度50％）條件下，放置1～2 小時(shí)進(jìn)行外觀檢查、物理檢查、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢測限和精密度檢測，確定試劑在打開鋁箔包裝袋后，質(zhì)量可穩(wěn)定保存1.5h。
三、臨床評價(jià)摘要
申請人在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心、深圳市兒童醫(yī)院、河南省傳染病醫(yī)院共3家機(jī)構(gòu)完成了臨床試驗(yàn)。采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，驗(yàn)證本產(chǎn)品的臨床性能。入組樣本包括：疑似或確診為麻疹病毒感染患者的血液樣本、其他易混淆的病原體感染患者樣本（包括弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、腺病毒、EB 病毒、肺炎支原體、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、副流感病毒等）、含有干擾物質(zhì)（包括高總膽固醇、高膽紅素、高甘油三酯、類風(fēng)濕因子陽性等）的樣本，和少量健康受試者的樣本，共計(jì)1050 例，其中陽性病例818 例，陰性病例232 例。對比試劑選擇已上市同類產(chǎn)品北京中檢安泰診斷科技有限公司的麻疹病毒IgG 抗體檢測試劑盒（膠體金法）。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，本產(chǎn)品與對比試劑對于臨床樣本檢測的陽性符合率為99.02%，陰性符合率為96.98%，總符合率為98.57%。采用Kappa 檢驗(yàn)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，Kappa 值為0.959，顯示兩者檢測結(jié)果之間的一致性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本產(chǎn)品與對比試劑檢測不一致的樣本采用北京貝爾生物工程有限公司的同類產(chǎn)品進(jìn)行第三方驗(yàn)證。結(jié)合第三方驗(yàn)證結(jié)果，申請人對不一致結(jié)果的產(chǎn)生原因進(jìn)行了詳細(xì)分析。
此外，申請人選取200 例受試者的同源血清、血漿樣本（其中陽性142 例，陰性58 例）進(jìn)行對比試驗(yàn)，結(jié)果顯示本產(chǎn)品檢測兩種樣本結(jié)果符合率100%。
綜上所述，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示本產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品等效。
四、風(fēng)險(xiǎn)分析及說明書提示
參照“YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用”標(biāo)準(zhǔn)，對該產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。經(jīng)綜合評價(jià)，麻疹病毒IgG 抗體檢測試劑已知和可預(yù)見的安全風(fēng)險(xiǎn)主要有以下幾個方面：
1.與預(yù)期用途有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如超預(yù)期用途使用；
2.與生產(chǎn)有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如原料供應(yīng)商穩(wěn)定性及原材料采購周期；
3.與運(yùn)輸與儲存有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如試劑運(yùn)輸與儲存的條件超出可接受范圍；
4.與使用有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如不熟練或未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用；
5.與生物學(xué)危害有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如生物污染；
6.與環(huán)境有關(guān)的危害，例如廢棄物或醫(yī)療器械處置的污染等。通過環(huán)境控制、供應(yīng)商管理、生產(chǎn)監(jiān)控、成品檢驗(yàn)和增加說明書警示內(nèi)容等防范措施，對該產(chǎn)品的已知和可預(yù)見的安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制和降低，剩余風(fēng)險(xiǎn)可以被控制在驗(yàn)收準(zhǔn)則規(guī)定的可接受范圍內(nèi)，同時(shí)沒有帶來新的危害與安全風(fēng)險(xiǎn)。在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來的獲益/受益大于風(fēng)險(xiǎn)。
盡管目前認(rèn)為該產(chǎn)品的受益大于風(fēng)險(xiǎn)，但為保證用械安全，基于對主要剩余風(fēng)險(xiǎn)的防控，已在產(chǎn)品說明書中提示以下信息：
1.適用范圍：本產(chǎn)品用于體外定性檢測人血清或血漿中的麻疹病毒IgG 抗體。在臨床中用于麻疹病毒感染的輔助診斷。
2.警示及注意事項(xiàng)：產(chǎn)品說明書中介紹了該產(chǎn)品檢驗(yàn)方法的局限性及使用中的注意事項(xiàng)。
綜合評價(jià)意見
本申報(bào)項(xiàng)目為境內(nèi)第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊，屬于優(yōu)先審批項(xiàng)目（審核通知單編號20170005）。申請人的注冊申報(bào)資料符合現(xiàn)行要求，依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第680 號）、《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令2014 年第5 號）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)系統(tǒng)評價(jià)后，建議準(zhǔn)予注冊。
體外診斷試劑產(chǎn)品注冊
技術(shù)審評報(bào)告
產(chǎn)品中文名稱：風(fēng)疹病毒IgG 抗體檢測試劑（熒光免疫層析法）
產(chǎn)品管理類別：三類6840
申請人名稱： 廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司
國家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
基本信息
一、申請人名稱
廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司
二、申請人住所
廣州市蘿崗區(qū)科學(xué)城荔枝山路8 號
三、生產(chǎn)地址
廣州市蘿崗區(qū)科學(xué)城荔枝山路8 號
產(chǎn)品審評摘要
一、產(chǎn)品概述
（一）產(chǎn)品主要組成成分
本試劑由風(fēng)疹病毒IgG 抗體測試卡、ID 芯片、離心管和緩沖液組成。
風(fēng)疹病毒IgG 抗體測試卡硝酸纖維素膜包被有抗人IgG 抗體（鼠源、單克隆抗體）、生物素。緩沖液含有熒光標(biāo)記風(fēng)疹病毒抗原（重組抗原）和熒光標(biāo)記親和素。
（二）產(chǎn)品預(yù)期用途
本試劑用于體外定性檢測人血清或血漿中的風(fēng)疹病毒IgG 抗體。在臨床上用于風(fēng)疹病毒感染的輔助診斷。
（三）產(chǎn)品包裝規(guī)格
卡型（鋁箔袋單人份包裝）： 1 人份/盒、10 人份/盒、20 人份/盒、25 人份/盒、40 人份/盒、50 人份/盒。
（四）產(chǎn)品檢驗(yàn)原理
本試劑采用間接法及熒光免疫層析原理，檢測人血清或血漿中的風(fēng)疹病毒IgG 抗體。將待測樣本加入緩沖液中混勻，當(dāng)樣本中風(fēng)疹病毒IgG 抗體濃度等于或高于最低檢測限時(shí)，風(fēng)疹病毒IgG 抗體與緩沖液中熒光膠乳標(biāo)記的風(fēng)疹病毒抗原（RV-Ag）結(jié)合形成反應(yīng)復(fù)合物，將混合樣本滴加至測試卡的加樣孔中，由于層析作用，反應(yīng)復(fù)合物沿著硝酸纖維素膜向前移動，被硝酸纖維素膜檢測區(qū)（T）包被的抗人IgG 抗體所捕獲，則在檢測區(qū)形成“抗人IgG-RV-IgG-RVAg-Flu”免疫復(fù)合物。捕獲的量越多，免疫熒光檢測儀掃描的信號值越高，則樣本陽性程度越強(qiáng)，此時(shí)檢測結(jié)果為陽性；當(dāng)樣本不含風(fēng)疹病毒IgG 抗體或者抗體濃度低于最低檢測限時(shí)，則在檢測區(qū)沒有或有極少量復(fù)合物聚積，此時(shí)用免疫熒光檢測儀掃描為無信號值或信號值低于最低檢測限的信號值，此時(shí)檢測結(jié)果為陰性。質(zhì)控區(qū)（C）包被生物素，與熒光膠乳標(biāo)記的親和素反應(yīng)形成具有一定熒光信號值的反應(yīng)線作為質(zhì)控。
二、臨床前研究摘要
（一）主要原材料
1. 本產(chǎn)品主要原材料包括風(fēng)疹病毒抗原、抗人IgG 抗體等。風(fēng)疹病毒抗原為重組抗原、抗人IgG 抗體為鼠源單克隆抗體。
2. 主要原材料均為外購，通過對濃度、純度、效價(jià)以及功能性試驗(yàn)的評價(jià)，篩選最佳原材料和供應(yīng)商。申請人制定了各主要原材料質(zhì)量要求并經(jīng)檢驗(yàn)合格。
3. 企業(yè)參考品設(shè)置情況：
申請人設(shè)計(jì)了完整的企業(yè)參考品，包括陽性參考品、陰性參考品、最低檢測限參考品和精密度參考品。參考品均采用臨床樣本制備而成，陽性參考品來源于10 份不同的RV IgG 陽性樣本，陰性參考品來源于1 份RV IgG 陰性樣本和CMV IgG 陽性、HSV1 IgG 陽性、HSV2 IgG 陽性、TOXO IgG 陽性同時(shí)RV IgG 陰性樣本各1 份，最低檢測限參考品采用RV IgG 陽性樣本進(jìn)行梯度稀釋而成，分別為L1（1:4）、L2（1:8）和L3（1：16），其中1:4 稀釋度樣品（R）同時(shí)用作精密度參考品。所用臨床樣本中相關(guān)抗體的陰、陽性采用兩項(xiàng)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行確認(rèn)。各項(xiàng)企業(yè)參考品綜合用于產(chǎn)品檢測靈敏度、特異性和重復(fù)性評價(jià)。
（二）生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究
申請人通過企業(yè)參考品檢驗(yàn)等功能性試驗(yàn)確定最佳的生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系，包括：檢測線（T 線）包被濃度、質(zhì)控線（C 線）包被濃度、檢測線（T 線）噴膜參數(shù)、質(zhì)控線（C 線）噴膜參數(shù)、包被膜干燥時(shí)間、熒光標(biāo)記物制備參（熒光膠乳標(biāo)記風(fēng)疹病毒抗原用量、熒光膠乳標(biāo)記親和素用量、熒光標(biāo)記風(fēng)疹病毒抗原與PBS 緩沖液混合比例、熒光標(biāo)記的親和素與PBS 緩沖液混合比例）；同時(shí)通過檢測臨床樣本確定最佳的樣本取樣量及混合樣本加樣量、加樣觀察時(shí)
間及發(fā)光穩(wěn)定性。
（三）分析性能評估
本產(chǎn)品分析性能包括參考品符合率、血清和血漿樣本適用性、最低檢測限、特異性（交叉反應(yīng)、干擾試驗(yàn)）、準(zhǔn)確度、精密度、鉤狀效應(yīng)。申請人提交了三批產(chǎn)品（W656D501A、W656D502A、W656D503A）在適用機(jī)型上的性能評估資料。采用企業(yè)陽性參考品10 份、陰性參考品5 份、最低檢測限參考
品3 份、精密度參考品1 份對本產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果均符合要求。針對適用的樣本類型，申請人采用同源血清、血漿樣本進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，包括10 例陽性、10 例陰性，結(jié)果顯示血清和血漿檢測結(jié)果完全一致；此外通過添加抗凝劑的方式考察不同抗凝劑對樣本檢測的影響，結(jié)果顯示肝素等五種抗凝劑對檢測不產(chǎn)生干擾。
最低檢測限評估中，申請人采用陽性樣本三份分別進(jìn)行梯度稀釋，對系列濃度樣本分別進(jìn)行20 次重復(fù)檢測，以≥95%陽性檢出率的最大稀釋倍數(shù)作為最低檢測限，最終確定該產(chǎn)品最低檢測限水平為上述三份樣本1:8 稀釋濃度；同時(shí)與ELISA 同類產(chǎn)品比較，最低檢測限水平相當(dāng)。
交叉反應(yīng)評價(jià)中，申請人針對弓形蟲（TOXO）、麻疹病毒（MV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒（HSV）、肺炎支原體（MP）、肺炎衣原體（CP）、EB 病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、柯薩奇病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、副流感病毒、水痘-帶狀皰疹病毒IgG 抗體陽性樣本以及風(fēng)疹病毒特異性IgM 抗體陽性樣本進(jìn)行交叉反應(yīng)評價(jià)。結(jié)果顯示上述病原體抗體陽性樣本均不產(chǎn)生交叉反應(yīng)。
干擾試驗(yàn)中，申請人選取風(fēng)疹病毒IgG 陰性和弱陽性樣本各一份，采用添加回收試驗(yàn)的方法，對各種可能的內(nèi)源性及外源性干擾物質(zhì)進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果顯示：血液樣本中可能存在的內(nèi)源性干擾物膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、類風(fēng)濕因子、總IgG、總IgM、抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA），濃度分別為350μmol/L、9g/L、10mmol/L、80IU/mL、36g/L、6.4g/L、80U/mL、（滴度）1:240 時(shí)對本試劑不產(chǎn)生干擾；外源性藥物對乙酰氨基酚、阿莫西林、頭孢克洛、維生素C、阿司匹林、布洛芬，濃度分別為5.0mg/mL、5.0mg/mL、10.0mg/mL、0.250mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL 時(shí)對本試劑不產(chǎn)生干擾。
在精密度研究中，申請人采用風(fēng)疹病毒IgG 抗體陽性參考品（P1）、最低檢測限參考品（L2）、陰性參考品（N1），分別評價(jià)了本產(chǎn)品批內(nèi)、批間及檢測日內(nèi)、日間、操作者間精密度，結(jié)果顯示檢測結(jié)果符合率均為100%，批內(nèi)、批間、日內(nèi)、日間精密度及不同操作者之間的精密度均較好，試劑性能穩(wěn)定。
在準(zhǔn)確度研究中，申請人采用本產(chǎn)品與已上市同類試劑（ELISA法）進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，共檢測219 份臨床陽性樣本和46 份臨床陰性樣本，結(jié)果顯示兩種檢測方法的陽性符合率為99.09%、陰性符合率為100%、總符合率為99.25%，Kappa 一致性分析k=0.974，表明兩種方法具有較好的一致性。鉤狀效應(yīng)評估中，采用高濃度風(fēng)疹病毒IgG 抗體陽性樣本系列稀釋后進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示對于風(fēng)疹病毒IgG 抗體滴度達(dá)到1:64 的樣本，采用本試劑檢測未見鉤狀效應(yīng)。
診斷靈敏度的評估采用德國BIOMEX 公司的Rubella-VersionRubella IgM and IgG Seroconversion Panel，其包含20 個來源于同一個捐獻(xiàn)者的不同時(shí)間點(diǎn)血漿樣本，顯示風(fēng)疹病毒IgM 和IgG 陽轉(zhuǎn)的全部過程。該產(chǎn)品檢測結(jié)果與Abbott Labs EIA Rubazyme-M (IgG)Index 以及Gull Labs ELISA Rubella IgG 共兩個廠家的檢測結(jié)果一致。
本產(chǎn)品包含6 種包裝規(guī)格，申請人采用全套企業(yè)陽性參考品以及臨床陽性樣本10 份、臨床陰性樣本10 份，對6 種包裝規(guī)格（1人份/盒、10 人份/盒、20 人份/盒、25 人份/盒、40 人份/盒、50人份/盒）進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示不同包裝規(guī)格的產(chǎn)品僅在于試劑包裝量的不同，其檢測結(jié)果一致。
（四）陽性判斷值研究
本產(chǎn)品采用免疫層析法，陽性判斷值實(shí)為該產(chǎn)品的最低檢測限濃度，通過以上性能評估可見，本產(chǎn)品最低檢測限與已上市同類產(chǎn)品相當(dāng)，符合要求。申請人進(jìn)一步采用臨床樣本（包含陽性219 份、陰性46 份）對陽性判斷值的適用性進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示本產(chǎn)品與對比試劑檢測結(jié)果符合率良好。
（五）穩(wěn)定性研究
申請人對本產(chǎn)品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、50°C 加速穩(wěn)定性、-20°C 條件放置穩(wěn)定性、試劑開包裝穩(wěn)定性等進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，確定了在各種條件下試劑的有效保存時(shí)間。所用試劑批次包括：W656D501A、W656D502A、W656D503A。
實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究：采用三批次試劑儲存于4～30℃（其中緩沖液儲存于2～8℃）條件下，分別在1、6、9、12、15、17、18、19、20、21 個月進(jìn)行外觀檢查、物理檢查、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢測限和精密度檢測，確定試劑在4～30℃（其中緩沖液儲存于2～8℃）條件下，可穩(wěn)定保存18 個月。
試劑50°C 加速穩(wěn)定性研究：采用三批次試劑儲存于50℃（其中緩沖液儲存于2～8℃）條件下，分別在第1，7，14，21，24，26，28，29，30 天進(jìn)行外觀檢查、物理檢查、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢測限和精密度檢測，確定試劑在50℃（其中緩沖液儲存于2～8℃）條件下，可穩(wěn)定保存30 天。
緩沖液37°C 加速穩(wěn)定性研究：采用三批次緩沖液儲存于37℃（其中試劑儲存于4～30℃）條件下，分別在第1，3， 4，5，6，7，8， 9，10 天進(jìn)行外觀檢查、物理檢查、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢測限和精密度檢測，確定緩沖液在37℃（其中試劑儲存于4～30℃）條件下，可穩(wěn)定保存10 天。
試劑-20°C 條件放置穩(wěn)定性研究：采用三批次試劑儲存于-20℃（其中緩沖液儲存于2～8℃）條件下，分別在第1，7，14，21，24，26，28，29，30 天進(jìn)行外觀檢查、物理檢查、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢測限和精密度檢測，確定試劑在-20℃（其中緩沖液儲存于2～8℃）條件下，可穩(wěn)定保存30 天。
緩沖液-20°C 條件放置穩(wěn)定性研究：采用三批次緩沖液（批號：W656D501A、W656D502A、W656D503A）儲存于-20℃（其中試劑儲存于4～30℃）條件下，分別在第1，7，14，21，24，26，28，29，30 天進(jìn)行外觀檢查、物理檢查、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢測限和精密度檢測，確定緩沖液在-20℃（其中試劑儲存于4～30℃）條件下，可穩(wěn)定保存30 天。
試劑開包裝穩(wěn)定性研究：采用三批次試劑在打開最小包裝袋（鋁箔袋）后，分別儲存于高溫（溫度40℃，濕度50％）、高濕（溫度25℃，濕度90％）和常溫常濕（溫度25℃，濕度50％）條件下，放置1～2 小時(shí)進(jìn)行外觀檢查、物理檢查、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢測限和精密度檢測，確定試劑在打開鋁箔包裝袋后，質(zhì)量可穩(wěn)定保存1.5h。
三、臨床評價(jià)摘要
申請人在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心、暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院、河南省傳染病醫(yī)院共3 家機(jī)構(gòu)完成了臨床試驗(yàn)。采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，驗(yàn)證本產(chǎn)品的臨床性能。入組樣本包括：疑似或確診為風(fēng)疹病毒感染患者的血液樣本、
其他易混淆的病原體感染患者樣本（包括弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、腺病毒、EB 病毒、肺炎支原體、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、副流感病毒、麻疹病毒等）、含有干擾物質(zhì)（包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、類風(fēng)濕因子、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者樣本等）的樣本，和少量健康受試者的樣本，共計(jì)1050 例，其中陽性病例775 例，陰性病例275 例。對比試劑選擇已上市同類產(chǎn)品北京中檢安泰診斷科技有限公司的風(fēng)疹病毒IgG 抗體檢測試劑盒（膠體金法）。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，本產(chǎn)品與對比試劑對于臨床樣本檢測的陽性符合率為98.84%，陰性符合率為97.10%，總符合率為98.38%。采用kappa 檢驗(yàn)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，kappa 值為0.958，顯示兩者檢測結(jié)果之間的一致性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本產(chǎn)品與對比試劑檢測不一致的樣本采用德國維潤賽潤公司的同類產(chǎn)品進(jìn)行第三方驗(yàn)證。結(jié)合第三方驗(yàn)證結(jié)果，申請人對不一致結(jié)果的產(chǎn)生原因進(jìn)行了詳細(xì)分析。
此外，申請人選取200 例受試者的同源血清、血漿樣本（其中陽性150 例，陰性50 例）進(jìn)行對比試驗(yàn)，結(jié)果顯示本產(chǎn)品檢測兩種樣本結(jié)果符合率100%。
綜上所述，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示本產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品等效。
四、風(fēng)險(xiǎn)分析及說明書提示
參照“YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用”標(biāo)準(zhǔn)，對該產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。經(jīng)綜合評價(jià)，風(fēng)疹病毒IgG 抗體檢測試劑已知和可預(yù)見的安全風(fēng)險(xiǎn)主要有以下幾個方面：
1.與預(yù)期用途有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如超預(yù)期用途使用；
2.與生產(chǎn)有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如原料供應(yīng)商穩(wěn)定性及原材料采購周期；
3.與運(yùn)輸與儲存有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如試劑運(yùn)輸與儲存的條件超出可接受范圍；
4.與使用有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如不熟練或未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用；
5.與生物學(xué)危害有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如生物污染；
6. 與環(huán)境有關(guān)的危害，例如廢棄物或醫(yī)療器械處置的污染等。
通過環(huán)境控制、供應(yīng)商管理、生產(chǎn)監(jiān)控、成品檢驗(yàn)和增加說明書警示內(nèi)容等防范措施，對該產(chǎn)品的已知和可預(yù)見的安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制和降低，剩余風(fēng)險(xiǎn)可以被控制在驗(yàn)收準(zhǔn)則規(guī)定的可接受范圍內(nèi)，同時(shí)沒有帶來新的危害與安全風(fēng)險(xiǎn)。在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來的獲益/受益大于風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前認(rèn)為該產(chǎn)品的受益大于風(fēng)險(xiǎn)，但為保證用械安全，基于對主要剩余風(fēng)險(xiǎn)的防控，已在產(chǎn)品說明書中提示以下信息：
1.適用范圍：本產(chǎn)品用于體外定性檢測人血清或血漿中的風(fēng)疹病毒IgG 抗體。在臨床中用于風(fēng)疹病毒感染的輔助診斷。
2.警示及注意事項(xiàng)：產(chǎn)品說明書中介紹了該產(chǎn)品檢驗(yàn)方法的局限性及使用中的注意事項(xiàng)。
綜合評價(jià)意見
本申報(bào)項(xiàng)目為境內(nèi)第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊，屬于優(yōu)先審批項(xiàng)目（審核通知單編號20170004）。申請人的注冊申報(bào)資料符合現(xiàn)行要求，依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第680 號）、《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令2014 年第5 號）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)系統(tǒng)評價(jià)后，建議準(zhǔn)予注冊。
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