關于公開征求《決策是否開展醫(yī)療器械動物實驗研究的技術審查指導原則（征求意見稿）》意見的通知
各有關單位：
動物實驗研究是醫(yī)療器械安全性和有效性綜合評價的重要組成部分，特別是對于需臨床試驗審批醫(yī)療器械、罕見病和臨床急需醫(yī)療器械、創(chuàng)新性醫(yī)療器械，在預評估人體使用安全性以及預測臨床價值等方面均起到重要支撐作用。規(guī)范醫(yī)療器械動物實驗審評要求，對于保障人民用械安全具有十分重要的意義。為此，按照貫徹落實《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）的總體要求，我中心組織制定了《決策是否開展醫(yī)療器械動物實驗研究的技術審查指導原則》（征求意見稿），現公開征求意見。希望相關領域的專家、學者、生產企業(yè)及有關從業(yè)人員提出寶貴意見和建議。
如有任何意見或建議，請下載并填寫附件中的指導原則反饋意見表，并于2018年11月23日前將反饋意見以電子郵件形式反饋我中心。
聯系人：劉文博、張向梅
電 話：010-86452675，010-86452663
電子郵箱：liuwb@cmde.org.cn
附件: 1.《決策是否開展醫(yī)療器械動物實驗研究的技術審查指導原則》（征求意見稿）
2.指導原則反饋意見表
國家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術審評中心
2018年10月22日
決策是否開展醫(yī)療器械動物實驗研究的技術審查指導原則
醫(yī)療器械安全性和有效性評價研究應采用科學、合理的評價方法，其中動物實驗是重要手段之一，其主要目的是初步評價醫(yī)療器械的安全性、有效性和可行性。
必要的動物實驗有以下重要意義：
1）為產品設計定型提供相應的證據支持；
2）為醫(yī)療器械能否進入臨床研究階段提供依據，實現對臨床受試者的保護；
3）為醫(yī)療器械能否免于進行臨床試驗或臨床試驗如何設計提供參考。
盡管動物實驗具有上述意義，但并不是所有的醫(yī)療器械都需要開展動物實驗研究。為了對開展動物實驗的必要性判定提供指導，特制訂本原則。
本原則是供申請人和技術審評人員使用的技術指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本判定原則。
本原則是在現行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本原則相關內容也將進行適時地調整。
一、適用范圍：
本原則適用于決策醫(yī)療器械是否需在活體動物上進行在體實驗研究（不包括在動物尸體、組織、器官上進行的研究）。
以下情況可參考本原則：
（一）醫(yī)療器械申請人在設計開發(fā)階段確定是否需要開展動物實驗時；
（二）醫(yī)療器械監(jiān)管機構在技術審評環(huán)節(jié)評價開展動物實驗的必要性時。
醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查時，可參考本原則中適用部分以評估臨床前動物實驗研究的必要性。
本原則不適用于GB/T16886系列標準中涉及的生物相容性試驗研究。不適用于體外診斷試劑。
如有針對特定產品的指導原則發(fā)布，則相應產品的動物實驗應遵循指導原則有關要求。
二、基本原則：
（一）動物倫理與保護原則
申請人在決策是否開展動物實驗研究前，應特別考慮動物倫理與保護，不宜采用動物實驗研究替代臺架試驗研究。若體外測試（例如經確認的細胞培養(yǎng)實驗）、尸體研究、計算機模擬等方法經過確認/驗證，則優(yōu)先采用體外模擬等方法以替代活體動物的使用。
申請人應充分利用已有的信息獲取產品安全性、有效性和可行性的相關證據，可包括利用已有的同類產品動物實驗數據或通過與同類產品進行性能比對驗證產品的安全性、有效性和可行性，實現免于或減少動物實驗。
申請人在動物實驗設計時，需遵循動物實驗學的“替代（Replacement）、減少（Reduction）和優(yōu)化（Refinement）”原則，即3R原則。
（二）風險管理原則
申請人在醫(yī)療器械設計開發(fā)時應進行充分的風險管理活動。風險控制作為風險管理的重要部分，是將風險降低并維持在規(guī)定水平的過程。每一項風險控制措施實施后應對其有效性予以驗證（其中包括確認活動）。臺架性能試驗研究或動物實驗研究等均是一種風險控制措施有效性的驗證手段，申請人應盡可能的通過前期研究（如臺架性能試驗研究等），對已識別風險所實施控制措施的有效性進行驗證，只有在臺架性能試驗研究不足時,才考慮通過動物實驗開展進一步驗證。
當需通過動物實驗研究進行風險控制措施有效性的驗證時，結合動物實驗目的一般可從安全性、有效性和可行性等方面進行考慮：
1. 安全性
申請人采取風險控制措施后，部分產品安全性能可適當采用動物實驗研究進行評價，如藥械組合器械中藥物安全性范圍研究，通過組織病理學等方式的毒理學評價、產品對生物體的損傷評價，動物源性材料的抗鈣化性能，外科血管閉合設備的血管熱損傷研究，防粘連器械與組織粘連相關并發(fā)癥的評價等。
2. 有效性
動物實驗可將有效性評價（包括性能和*作）作為研究目的之一，如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評價，生物材料引導組織再生的有效性評價，新型涂層關節(jié)類產品或3D打印多孔結構產品的骨長入效果評價等。通常動物與人體之間的有效性存在差異。
3. 可行性
合理的可行性動物實驗研究是在產品設計開發(fā)階段對產品工作原理、設計等方面進行確認的一種方式，亦可識別新的非預期風險，如生物可吸收支架平臺材料的篩選、藥械組合器械中藥物劑量篩選，迭代設計更新的驗證等。
實驗目的有時是不能嚴格劃分界限的，因此同一項動物實驗研究可能同時對產品的安全性、有效性、可行性進行評價。
若產品采用新的作用機理、工作原理、結構設計、主要材料/配方、應用方法（如手術*作）、預期用途、增加新的適用范圍、改進某方面性能等，申請人應針對創(chuàng)新點相關風險進行評估，并對風險控制措施有效性進行驗證或確認，參照風險管理判定原則確認是否開展動物實驗。
申請人可參考附錄1“開展動物實驗決策流程圖”進行是否開展動物實驗的決策。
三、是否開展動物實驗研究的決策案例
（一）生物型髖關節(jié)假體
帶多孔涂層生物型髖關節(jié)假體的主要風險之一是產品骨長入效果欠佳造成的假體固定失敗，雖然通過動物實驗可評價產品涂層的骨長入效果，但通過涂層的成分表征、形貌及體視學數據（厚度、孔隙率、平均孔隙率截距、涂層界面梯度等）、涂層機械性能評價（靜態(tài)剪切輕度、剪切和彎曲疲勞強度、耐磨耗性能等）、涂層穩(wěn)定性及耐腐蝕性能評價、生物相容性評價等研究進行產品安全性及有效性驗證，通過與已上市涂層產品進行比對，論證與已上市涂層產品的一致性，可以無需通過動物實驗來評估多孔涂層的骨長入效果。
（二）心電圖機
靜息型心電圖機的主要風險之一是工作數據的不準確性，包括心電圖自動測量的不準確性和心電圖自動診斷的不準確性?？赏ㄟ^心電圖標準數據庫來驗證心電圖自動測量的準確性，可通過形態(tài)診斷用心電圖數據庫和節(jié)律診斷用心電圖數據庫來確認公開解釋診斷準確性和公開節(jié)律診斷準確性，無需開展動物實驗。
（三）完全可吸收生物補片
完全可吸收生物補片用于修復腹壁疝及腹壁缺損，一般具有類似細胞外基質的微觀結構。產品植入人體后，宿主細胞在材料中生長，最終重塑出的再生腹壁組織對缺損進行修補。
該類產品最主要的風險之一在于疝或腹壁缺損的復發(fā)，應采取一系列風險控制措施確保產品引導組織再生的有效性，以降低疝復發(fā)的風險。對于該類產品，僅僅依靠常規(guī)的臺架試驗研究并不能驗證疝復發(fā)風險相關控制措施的有效性，應考慮使用組織病理學等方面的動物實驗數據驗證組織再生效果。
申請人在開展動物實驗前可收集已有同類產品的動物實驗資料或文獻數據，并分析這些數據能否用于支持申報產品組織再生有效性的評價，如現有資料充分且能夠代表申報產品，則無需開展動物實驗。
（四）體外除顫產品
體外除顫產品供不同的使用者和*作者在不同的預期使用環(huán)境下進行體外異步電復律急救。
對于該類產品，常規(guī)的臺架試驗研究并不能驗證體外異步電復律技術風險相關控制措施的有效性，因此應使用活體動物開展實驗獲得除顫研究數據進行驗證。
（五）超聲軟組織切割止血系統(tǒng)
超聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于軟組織切割和血管閉合產品通過摩擦產生的熱量導致組織凝固后被切開、封閉血管。（本例子不包含3mm以上血管的切割和閉合功能的特殊要求）。
該產品主要風險之一為產品設計不合理等原因可能造成的血管切割閉合不充分和組織熱損傷。僅依靠臺架實驗無法充分驗證這些風險的控制措施是否有效,需要通過急性動物實驗觀察產品的即刻的血管切割閉合情況和組織熱損傷情況，需要通過慢性動物實驗觀察熱損傷愈合情況和繼發(fā)出血情況，進而驗證風險控制措施的有效性。
若申請的產品包含多個類似設計的刀頭，可在開展動物試驗前通過體外爆破壓力實驗篩選出性能最差的刀頭開展動物實驗，以起到減免部分動物實驗的目的。對于新增與已有刀頭相似（設計類似、性能相近）的刀頭，可使用體外爆破壓力實驗結果證明其與相似刀頭的等同性，不再開展動物實驗。
（六）植入式心臟起搏器
1.植入式心臟起搏器屬于高風險植入器械,開展動物實驗可以為產品設計定型提供相應的證據支持。若同一生產商在前代產品基礎上進行植入式心臟起搏器的改進或更新，對于前代產品已驗證的內容無需開展動物實驗，必要時申請人僅針對改進或更新部分開展相應的動物實驗。
2.患者在植入心臟起搏器后一般不能進行MRI檢查，如果生產商設計開發(fā)了MRI兼容的植入式心臟起搏器，需要評估MRI環(huán)境對產品安全性及有效性帶來的影響，進行MRI兼容性相關研究。MRI兼容性研究通常需要應用動物進行計算機建模驗證MRI兼容的安全性與有效性，當驗證過計算機建模的準確性后，對于同一企業(yè)其它植入式心臟起搏器產品的MRI兼容性研究，可以不再重復進行動物實驗。
3.無導線起搏器與傳統(tǒng)的植入式心臟起搏器相比，采用了新的結構設計、手術*作方法，不需要植入傳統(tǒng)的植入式心臟電極導線，申請人應針對創(chuàng)新點相關風險進行評估，并對風險控制措施有效性進行驗證或確認，申請人應對無導線起搏器開展動物試驗，驗證產品安全性、有效性及可行性。
（七）藥物洗脫支架
1.對于涂有可降解涂層的藥物洗脫支架產品，其降解性能是載體聚合物材料篩選中一項重要因素。通過動物實驗在體研究藥物洗脫支架涂層的降解性能十分必要，但如果載體聚合物（例如聚乳酸-羥基乙酸共聚物，PLGA）的降解性能，可通過同類產品信息、文獻數據信息、材料數據庫信息、監(jiān)管機構備案信息等獲得支持，申請人無需對申報產品重新開展降解性能的動物實驗研究。
2.雖然藥物洗脫支架產品所含藥物如紫杉醇、雷帕霉素已作為藥品具有較長的臨床應用歷史，其作為藥品使用時的安全性和有效性研究數據充分，但由于藥物在器械中應用與其單獨作為藥品應用時具有較大差異，如藥物是在靶血管部位釋放、吸收，單純作為藥品使用的藥代及毒理學研究資料并不足以支持其安全性，因此建議通過動物實驗研究結合已有的文獻數據資料來確認藥物劑量密度及安全范圍的可行性。另一方面，藥物洗脫支架植入后靶血管壁中的局部組織藥物濃度會遠遠高于系統(tǒng)使用后的血藥濃度，因此建議進一步通過動物實驗開展靶血管、遠端心肌等局部組織的毒理學安全性研究，獲取必要的組織病理學數據等。
（八）骨內固定用可降解金屬螺釘
骨內固定用可降解金屬螺釘，該類產品應在骨愈合初期提供初始的穩(wěn)定固定，待骨愈合后逐漸降解，避免二次手術取出。
該類產品主要的風險之一是降解周期與骨愈合周期不匹配造成內固定過早失效，以及降解產物對機體組織和器官帶來的安全性問題。對于該類產品，僅僅依靠常規(guī)的臺架試驗研究并不能驗證失效風險相關控制措施的有效性，需要通過山羊等大動物的相應部位制備骨折或骨缺損模型，評價可降解金屬產品在大動物體內的降解性能和產品的安全性及有效性。具體試驗項目可包含X光評價、血液中元素分析、組織病理分析、micro-CT分析、植入生物力學評價、周圍骨組織分析等。
（九）腔鏡用吻合器
腔鏡用吻合器主要風險之一是使用后可能出現吻合口并發(fā)癥，主要包括吻合口出血、吻合口瘺及吻合口狹窄、吻合口周圍瘢痕組織增生情況等。
對于采用了新材料、新作用機理、新功能的產品，僅依靠常規(guī)的臺架試驗研究和現有資料不足以評價其吻合口并發(fā)癥等產品安全性，應開展動物實驗。另外，通過動物實驗可確定該產品臨床相關參數（如組織厚度），預測產品在人體中使用時可能出現的安全性問題。
（十）腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產品
對于腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產品，應實現產品預期的防粘連功能。該功能宜在適當的活體動物模型上進行研究。動物實驗研究中應盡可能的體現手術方法、特定手術部位、粘連的類型、粘連的評價方式，以及擬在人體臨床研究中的產品使用方法，并觀察產品是否能有效降低粘連的發(fā)生率、廣泛程度及嚴重程度等。另外，通過動物實驗也可以更好地設計臨床研究方案。
四、宜開展動物實驗研究的產品匯總
目前宜開展動物實驗的醫(yī)療器械產品包括但不限于下表所列種類：
|
序號 |
產品類別 |
序號 |
產品類別 |
|
1. |
人工耳蝸 |
22. |
完全可吸收神經修復材料 |
|
2. |
植入式心臟起搏器類 |
23. |
完全可吸收組織修復補片 |
|
3. |
植入式心臟電極導線類 |
24. |
脫細胞角膜植片 |
|
4. |
植入式神經刺激類 |
25. |
腹腔內置疝修補補片 |
|
5. |
植入式心室輔助裝置類 |
26. |
含BMP等成骨因子的骨填充物 |
|
6. |
強脈沖光治療儀 |
27. |
可吸收外科錨釘 |
|
7. |
超聲軟組織切割止血系統(tǒng) |
28. |
帶有新型涂層的關節(jié)產品 |
|
8. |
雙極高頻電外科血管閉合設備 |
29. |
新型頸椎間盤 |
|
9. |
人工心臟瓣膜 |
30. |
軟骨修復產品 |
|
10. |
藥物洗脫支架 |
31. |
鈣磷硅類骨填充材料 |
|
11. |
封堵器 |
32. |
種植體 |
|
12. |
藥物洗脫球囊 |
33. |
口腔頜面外用膜 |
|
13. |
取栓器械 |
34. |
可吸收吻合釘 |
|
14. |
血管重建裝置 |
35. |
可吸收外科止血材料 |
|
15. |
主動脈支架 |
36. |
可吸收外科防粘連材料 |
|
16. |
人工血管 |
37. |
粘合劑 |
|
17. |
瓣膜成形環(huán) |
38. |
粘堵劑 |
|
18. |
血管吻合器 |
39. |
可吸收結扎夾 |
|
19. |
組織吻合器 |
40. |
含銀敷料 |
|
20. |
生物敷料 |
41. |
新型氧合器 |
|
21. |
含殼聚糖敷料 |
42. |
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