全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品注冊技術審查指導原則

 

本指導原則旨在指導和規(guī)范全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機理、結構、性能、預期用途等內(nèi)容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

本指導原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認識水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術基礎上形成的，因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。

本指導原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關注相關法規(guī)的變化，以確認申報產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。

• 適用范圍

本指導原則適用于全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品（以下簡稱氧化鋯瓷塊）。該產(chǎn)品以氧化鋯為主要材料，用于制作牙科固定義齒的冠、橋、嵌體、貼面。

本指導原則所稱的氧化鋯瓷塊屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中6863-7金屬、陶瓷類義齒材料，管理類別為Ⅱ類。

本指導原則不適用于以粉狀形式提供的全瓷義齒用氧化鋯材料產(chǎn)品，也不適用于義齒加工生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的定制式全瓷義齒。

二、技術審查要點

（一）產(chǎn)品名稱的要求

氧化鋯瓷塊的命名應采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱，或以產(chǎn)品結構和預期用途為依據(jù)命名。例如：全瓷義齒用氧化鋯瓷塊。

（二）產(chǎn)品的結構和組成

氧化鋯瓷塊主要成分為：氧化鋯、氧化釔、氧化鋁及其他氧化物。材料成分（重量百分比）一般為：

    氧化鋯（含氧化鉿、氧化釔）（ZrO₂+HfO₂+Y₂O₃）：≥99%；

    氧化釔（Y₂O₃）：4.5%～6.0%；

氧化鉿（HfO₂）：≤5%；   

氧化鋁（Al₂ O₃）： ≤0.5%；

    其他氧化物： ≤0.5%。

如圖1所示，氧化鋯瓷塊按照形狀一般分為圓柱體、長方體及定制幾何體。

 

 

 

 

圖1 氧化鋯瓷塊示例

（三）產(chǎn)品的工作原理

1.氧化鋯瓷塊是制作全瓷義齒的材料

氧化鋯瓷塊是制作全瓷義齒的材料，相當于制作金屬烤瓷修復體的合金材料，如鈷鉻合金。氧化鋯瓷塊通常采用CAD/CAM(計算機輔助設計/計算機輔助制造)方法制作全瓷義齒，制作流程舉例如下：

（1）對牙齒或牙模進行數(shù)字掃描，獲得牙模三維數(shù)據(jù)；

（2）按照牙模數(shù)據(jù)進行CAD設計，設計瓷塊加工模型；

（3）采用數(shù)控機床按照瓷塊加工模型進行CAM制造，制成全瓷義齒內(nèi)冠；

（4）全瓷義齒內(nèi)冠經(jīng)空氣燒結或真空燒結，以達到臨床使用要求的強度和美觀效果；

（5）用瓷粉在全瓷義齒內(nèi)冠表面上釉，形成瓷瓷結合，制作出全瓷義齒。

2.氧化鋯瓷塊的成型工藝

氧化鋯瓷塊的成型工藝目前主要有兩種。

國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)主要采用“等靜壓成型”或“干壓成型”工藝,流程見圖2。優(yōu)點是工藝簡單，適合大工業(yè)生產(chǎn)；缺點是透光性稍差，整體性能略低。

少數(shù)國外生產(chǎn)企業(yè)如美國Glidewell采用“注漿成型”工藝，優(yōu)點是生產(chǎn)出來的氧化鋯瓷塊透光性好，整體性能如強度、密度等較高；缺點是工藝復雜。

關鍵工藝是粉體成型和瓷坯預燒結，對產(chǎn)品的性能指標有直接影響。

圖2 氧化鋯瓷塊典型生產(chǎn)工藝流程

（四）產(chǎn)品的作用機理

本產(chǎn)品作用機理與工作原理基本相同，在工作原理中描述。

（五）產(chǎn)品適用的相關標準

 

表1 相關產(chǎn)品標準

GB/T 191-2008	包裝儲運圖示標志
GB/T2828.1-2003	計數(shù)抽樣檢驗程序 第1部分 按接收質(zhì)量限(AQL)檢索的逐批檢驗抽樣計劃
GB/T 2829-2002	周期檢驗計數(shù)抽樣程序及表(適用于對過程穩(wěn)定性的檢驗)
GB/T 6387-1986	齒科材料名詞術語
GB/T 16886.10-2005	醫(yī)療器械生物學評價 第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應試驗
YY/T 0127.9-2009	口腔醫(yī)療器械生物學評價 第2單元: 試驗方法 細胞毒性試驗：瓊脂擴散法及濾膜擴散法
YY/T 0127.10-2009	口腔醫(yī)療器械生物學評價 第2單元: 試驗方法 鼠傷寒沙門氏桿菌回復突變試驗（Ames試驗）
YY/T 0127.13-2009	口腔醫(yī)療器械生物學評價第2單元：試驗方法 口腔粘膜刺激試驗
YY/T 0127.14-2009	口腔醫(yī)療器械生物學評價 第2單元：試驗方法 急性經(jīng)口全身毒性試驗
YY/T 0268-2008	口腔醫(yī)療器械生物相容性臨床前評價，第1單元：評價與試驗項目選擇
YY 0466-2003	醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號
YY 0716-2009	牙科陶瓷
ISO 6872-2008	Dentistry — Ceramic materials
ISO 13356-2008	Implants for surgery —Ceramic materials based on yttria-stabilized tetragonal zirconia (Y-TZP)

 

上述標準包括了注冊產(chǎn)品標準中經(jīng)常涉及到的標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點和用途引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產(chǎn)品標準時與產(chǎn)品相關的國家標準、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^對注冊產(chǎn)品標準中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產(chǎn)品標準中進行了實質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

注意“規(guī)范性應用文件”和編制說明的區(qū)別，通常不宜直接引用或全面引用的標準不納入規(guī)范性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現(xiàn)。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的預期用途

該產(chǎn)品以氧化鋯為主要材料，用于制作牙科固定義齒的冠、橋、嵌體、貼面。

（七）產(chǎn)品的主要風險

風險管理報告應符合YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

1. 產(chǎn)品定性定量分析是否準確；

2. 危害分析是否全面；

3. 風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產(chǎn)生；

4. 是否確定了風險管理的范圍、規(guī)定和人員職責分工；

5. 是否確定了風險反饋的規(guī)定及信息收集情況。

以下依據(jù)YY/T0316附錄E列舉了氧化鋯瓷塊的危害分析，審查人員還應結合具體產(chǎn)品的情況。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

 

表2  氧化鋯瓷塊危害分析

危害	可預見的事件序列	危害處境	損害
能量危害	材料有非電離輻射	有極微的輻射作用于人體	患者長期使用受到輕微輻射，影響身體健康
	材料強度不夠	由于原材料的性能達不到標準，制成的義齒斷裂、崩瓷	患者吞咽碎片，嚴重時窒息
生物學危害	不正確的配方	材料生物相容性存在潛在的危害	患者口腔黏膜、牙齦受刺激破潰充血等牙齦刺激、出現(xiàn)紅腫
環(huán)境危害	儲存或運行偏離規(guī)定環(huán)境條件	產(chǎn)品變質(zhì)或質(zhì)量降低	產(chǎn)品制作過程中損壞，無法使用
	意外的機械破壞	包裝損壞或產(chǎn)品損壞	產(chǎn)品無法使用
	由不正確的輻射輸出所產(chǎn)生的危害	產(chǎn)生超出標準要求的輻射作用于人體	患者長期使用受到輻射，超出可接受劑量，身體受到傷害
與醫(yī)療器械使用有關的危害	不適當?shù)牟僮髡f明	義齒制作中未按照規(guī)定的工藝流程和要求，制成的義齒存在質(zhì)量問題	產(chǎn)品制作過程中損壞，無法使用
	由不熟練/未經(jīng)培訓的人員使用	醫(yī)生取樣不準確；牙模采集后的變形，制成的義齒與患者不匹配	患者口腔黏膜、牙齦受刺激破潰充血等牙齦刺激、出現(xiàn)紅腫
	對副作用的警告不充分	患者在使用過程中的意外情況：如突然咬到硬物（砂子、鐵屑等）	患者義齒的使用壽命降低或崩瓷

 

（八）產(chǎn)品的主要技術指標

本章給出氧化鋯瓷塊產(chǎn)品需要考慮的基本技術性能指標，企業(yè)可參考相應的標準，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術特點和用途制定相應的性能指標。如國家標準中有不適用條款，企業(yè)在標準的編制說明中必須說明理由。

1. 企業(yè)針對手動系統(tǒng)和聲稱兼容的自動加工系統(tǒng)推出的不同形狀的氧化鋯瓷塊都應有尺寸和誤差要求。

2. 氧化鋯瓷塊表面應無斑點裂紋及可見異物。

3. 氧化鋯瓷塊密度應在標示值的±0.05g/cm³內(nèi)。

4. 氧化鋯瓷塊燒結密度應不小于6.0 g/cm³。

5. 按YY0716-2009中規(guī)定的三點彎曲試驗（或雙軸彎曲試驗）測試，經(jīng)說明書規(guī)定的程序燒結后的樣塊，撓曲強度應不小于800MPa（或根據(jù)不同用途參照ISO 6872標準表1中關于撓曲強度的要求）。

6. 按YY0716-2009中規(guī)定的Ⅱ型陶瓷的試驗方法進行試驗，經(jīng)說明書規(guī)定的程序燒結后的樣塊，化學溶解性應小于100μg/cm²。

7. 氧化鋯瓷塊的生物相容性應按照標準YY/T 0268的規(guī)定選擇試驗項目，一般要求評價產(chǎn)品的細胞毒性、口腔粘膜刺激性、遲發(fā)型超敏反應、亞慢性（亞急性）全身毒性及遺傳毒性。

8. 按YY0716-2009中規(guī)定的方法進行試驗時，氧化鋯瓷塊中鈾-238的活性濃度不應大于1.0Bq.g-1。

9. 按ISO13356-2008中4.2規(guī)定的原子吸收光譜分析等方法進行試驗時，氧化鋯瓷塊的成分應符合企業(yè)聲稱的產(chǎn)品成分。

（九）產(chǎn)品的檢測要求

產(chǎn)品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。

出廠檢驗項目至少應包括上述主要技術指標中的1-6項。

型式檢驗由有資質(zhì)的檢驗機構進行。型式檢驗時，按相應的標準要求進行，所有適用條款應全部合格。

（十）產(chǎn)品的臨床要求

氧化鋯瓷塊產(chǎn)品屬于制作全瓷義齒的材料，全瓷義齒屬于定制式固定義齒中的一種，依據(jù)《關于印發(fā)豁免提交臨床試驗資料的第二類醫(yī)療器械目錄（試行）的通知》（國食藥監(jiān)械[2011]475號）文件，定制式固定義齒可以豁免提交臨床試驗資料，因此本產(chǎn)品也可豁免臨床試驗。但應同時提交申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品的對比說明。對比說明應當包括工作原理、產(chǎn)品材質(zhì)、結構組成、主要技術指標、預期用途等內(nèi)容。

（十一）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

暫未發(fā)現(xiàn)不良事件。

（十二）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標志

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標志的編寫要求應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》、《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號》和相關標準的要求。

1．使用說明書

（1）產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；

（2）生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及售后服務單位；

（3）生產(chǎn)企業(yè)許可證編號、注冊證編號、產(chǎn)品標準編號；

（4）產(chǎn)品的主要結構、適用范圍；

（5）性能參數(shù)；主要成分、物理性能、化學性能、生物性能等

（6）產(chǎn)品使用說明：應包括制作全瓷義齒的程序和燒結溫度等重要信息；

（7）內(nèi)容物的最小凈重（單位為克），凈體積（單位為立方厘米），以及獨立瓷塊的數(shù)量；

（8）產(chǎn)品運輸和貯存限制條件、有效期限；

（9）注意事項：避免與硬物發(fā)生碰撞，搬運中避免劇烈擠壓、受力和震動；未經(jīng)燒結成瓷不可直接用于人體義齒或口腔修復；本產(chǎn)品需由專業(yè)技工制作，由專業(yè)醫(yī)生裝鑲、調(diào)整和佩戴；

（10）產(chǎn)品標準中規(guī)定的應當在說明書中標明的其他內(nèi)容。

2．標簽和包裝標識

（1）每個容器或隨容器附帶的標簽都應清楚地標明如下信息：

-產(chǎn)品名稱。

-生產(chǎn)廠的名稱（或經(jīng)銷商的名稱）。

-產(chǎn)品的商品名。

-內(nèi)容物的最小凈重，單位為克；凈體積，單位為立方厘米。獨立單位的數(shù)量，比如預成的瓷片或瓷塊。

-對于潛在健康危害應有基本的警示，如吸入瓷粉塵引起的危害。

-生產(chǎn)批號或生產(chǎn)廠記錄陶瓷批次所用的字母數(shù)字組合。

（2）下列信息應清楚標記在氧化鋯瓷塊上：

-生產(chǎn)批號或生產(chǎn)廠記錄陶瓷批次所用的字母數(shù)字組合；

-產(chǎn)品的商品名；

-可供齒科加工設備識別的條形碼或射頻編碼（若適用）。

 （十三）注冊單元劃分的原則和實例

氧化鋯瓷塊注冊單元劃分按照醫(yī)療器械注冊管理辦法第二十七條要求，“醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊單元原則上以技術結構、性能指標和預期用途為劃分依據(jù)”實施，應從以下三個方面來考慮。

1.成分：氧化鋯瓷塊的主要成分不同應劃分為不同的注冊單元。

2.工藝：氧化鋯瓷塊成型工藝及流程不同應劃為不同的注冊單元。

3.性能：氧化鋯瓷塊的主要性能不同應劃為不同的注冊單元。

例1：“注漿成型”工藝和“等靜壓成型”、“干壓成型”工藝生產(chǎn)的氧化鋯瓷塊劃為不同的注冊單元。

例2：因成分不同，導致?lián)锨鷱姸群兔芏葻Y等性能不同的瓷塊應劃為不同的注冊單元。

例3：不同形狀或者尺寸的氧化鋯瓷塊可劃為同一注冊單元。

 (十四)同一注冊單元中典型產(chǎn)品的確定原則和實例

1.同一注冊單元中的典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其結構最復雜、風險最高。

2. 氧化鋯瓷塊的典型產(chǎn)品應選擇能夠覆蓋注冊單元內(nèi)全部產(chǎn)品工藝的產(chǎn)品，所選瓷塊型號最少應可做4顆牙的連橋。

三、審查關注點

（一）產(chǎn)品的原材料和工藝是影響氧化鋯瓷塊質(zhì)量的主要因素，因此應重點審查原材料的組成，氧化鋯的含量是否符合標準規(guī)定等，同時評價其生產(chǎn)工藝是否成熟可控。

（二）產(chǎn)品的安全有效性主要取決于其技術性能是否達到了要求，因此應重點審查產(chǎn)品標準是否規(guī)定了合理的要求，尤其是表面質(zhì)量、密度、撓曲強度、生物相容性。

（三）產(chǎn)品的風險主要取決于其預期用途，氧化鋯瓷塊用于制作全瓷義齒和植入性醫(yī)療器械的風險不同，如植入物的氧化鋯材料應執(zhí)行更嚴格ISO13356標準，因此應審查其預期用途是否為制作全瓷義齒。

（四）產(chǎn)品的風險還取決于說明書中告知用戶的信息是否充分，因此應重點審查說明書的內(nèi)容，如用氧化鋯瓷塊制作全瓷義齒的程序和燒結溫度及注意事項等。