附件3
孕酮檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對孕酮檢測試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對孕酮檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
從方法學(xué)考慮，在本文中孕酮檢測試劑是指采用化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)，以競爭法為基本原理，利用全自動、半自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對人體樣本中孕酮的含量進(jìn)行體外定量分析的試劑。依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《體外診斷試劑注冊管理辦法修正案》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第30號）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），孕酮檢測試劑管理類別為Ⅱ類醫(yī)療器械，分類編碼為6840。
本指導(dǎo)原則不適用于：
（一）單獨(dú)申請注冊的孕酮校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。
（二）化學(xué)發(fā)光免疫分析法原理之外的其他孕酮檢測試劑。
二、注冊申報材料要求
（一）綜述資料
孕酮是一種重要的孕激素，屬于類固醇激素，相對分子量 314.5，主要由卵巢黃體和妊娠期胎盤生成，是睪酮、雌激素及腎上腺皮質(zhì)激素的前體。正常男性和女性卵泡期產(chǎn)生的孕酮水平很低，分泌入血后主要結(jié)合于白蛋白和性激素結(jié)合蛋白在體內(nèi)進(jìn)行循環(huán)。孕酮水平與黃體的發(fā)育和萎縮有關(guān)。
孕酮的主要功能是使子宮為受精卵的著床做好準(zhǔn)備，并維持妊娠。在月經(jīng)周期的卵泡期，孕酮水平很低。排卵之后，由黃體產(chǎn)生的孕酮迅速升高，并在排卵后5—7天達(dá)到濃度最大值10ng/mL—20ng/mL，使子宮內(nèi)膜從增生狀態(tài)轉(zhuǎn)為分泌狀態(tài)。若未受孕，在月經(jīng)周期的最后4天黃體萎縮，孕酮濃度降低。若受孕，黃體不會凋落，繼續(xù)分泌孕酮，使孕酮保持在相當(dāng)于黃體中期的水平，并一直持續(xù)到妊娠的第六周。在懷孕期間，胎盤逐漸成為孕酮的主要來源，濃度從懷孕前3個月的10ng/mL—50ng/mL升高到7—9個月的50ng/mL—280ng/mL。臨床研究證明孕酮在非孕期女性體內(nèi)發(fā)揮著促進(jìn)排卵和維持黃體的正常功能。如果黃體產(chǎn)生的孕酮不足，可能說明黃體功能不足，而黃體功能不足與不孕及早期流產(chǎn)有關(guān)。
血中孕酮升高可見于以下情況：（1）觀察婦女排卵的時間及黃體酮的生成情況：在排卵的－1、0、+1天，孕酮含量成倍增加，提示為有排卵。（2）正常妊娠、雙胎和多胎妊娠時孕酮合成量明顯增加，血液中孕酮水平相對升高。（3）妊娠毒血癥、先兆子癇、葡萄胎及原發(fā)性高血壓時，孕酮含量也會升高。
血中孕酮含量降低見于以下情況：（1）先兆流產(chǎn)、宮外孕、早產(chǎn)、閉經(jīng)、不孕癥。（2）黃體功能不全、卵巢黃體發(fā)育不全時，孕酮含量相應(yīng)降低。（3）腎上腺、甲狀腺功能嚴(yán)重失調(diào)也可影響卵巢功能，使排卵發(fā)生障礙，孕酮含量也會相應(yīng)降低。
孕酮的檢測方法主要為酶聯(lián)免疫法、化學(xué)發(fā)光免疫分析法，化學(xué)發(fā)光免疫分析法是目前臨床檢測孕酮應(yīng)用較多的檢測方法。
綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、生物安全性方面的說明、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、申報注冊產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同方面進(jìn)行介紹，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求。
（二）主要原材料研究資料（如需提供）
1.主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料
檢測試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資料。如抗體為申請人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），且其生產(chǎn)工藝必須相對穩(wěn)定，并對其工藝有相關(guān)的驗(yàn)證。同時確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如為申請人外購，則應(yīng)詳述其名稱及生物學(xué)來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)報告，詳述申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。供貨商應(yīng)相對固定。
其他主要原材料的選擇及驗(yàn)證資料，申請人應(yīng)詳述每一原材料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原材料作為主要原材料的依據(jù)，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若為外購，應(yīng)提供外購方名稱并提交外購方出具的檢驗(yàn)報告。
2.質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過程及實(shí)驗(yàn)資料
3.校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細(xì)資料。申請人應(yīng)根據(jù)GB/T21415—2008/ ISO17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》提供所用校準(zhǔn)品的來源、賦值過程和相應(yīng)指標(biāo)，以及不確定度等內(nèi)容。
（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）
1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；
2.反應(yīng)原理介紹；
3.檢測方法的介紹：含樣本采集、標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)控品、測試步驟、結(jié)果計算等；
4.反應(yīng)體系研究：含樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法等的研究資料；
5.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。
（四）分析性能評估資料
申請人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細(xì)資料。應(yīng)當(dāng)對多批（至少3批）產(chǎn)品進(jìn)行性能評估。對于孕酮檢測試劑，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究。
1.通過重復(fù)性和批間差考察精密度
1.1重復(fù)性
在重復(fù)性條件下，對濃度（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L的樣品分別重復(fù)測定10次，計算10次測定結(jié)果的平均值（
）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），根據(jù)公式（1）得出變異系數(shù)（CV），其測量結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10%（儀器自動操作法）或不大于15%（手工操作法）。
CV=SD/
×100%........................................（1）
1.2批間差
使用3個批次試劑盒對濃度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范圍內(nèi)的樣本各重復(fù)測定10次，計算30個測量值的平均值（
）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。按公式（1）計算變異系數(shù)（CV）。其測量結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%。
2.準(zhǔn)確度性能評估
按以下優(yōu)先順序選擇準(zhǔn)確度性能評估方法：
2.1相對偏差
2.1.1用可用于評價常規(guī)方法的參考物質(zhì)/有證參考物質(zhì)（CRM）對試劑（盒）進(jìn)行測試，重復(fù)檢測3次，取測試結(jié)果記為（Xi），按公式（2）計算相對偏差（Bi）。如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不合格，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別按照公式（2）計算相對偏差，如果大于等于19次測試的結(jié)果符合要求，則準(zhǔn)確度符合企業(yè)規(guī)定要求。
Bi = （Xi －T）/T………………………（2）
式中：Xi—單次測試結(jié)果；
T—有證參考物質(zhì)標(biāo)示值或各濃度人源樣本定值；
Bi—單次相對偏差。
注：首選國家參考物質(zhì)，如無國家參考物質(zhì)可選用國際參考物質(zhì)。
2.1.2對企業(yè)參考品進(jìn)行檢測
用參考方法定值的企業(yè)參考品對試劑（盒）進(jìn)行測試，重復(fù)檢測3次，取測試結(jié)果記為（Xi），按公式（2）計算相對偏差（Bi）。如果大于等于2次的結(jié)果不合格，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別按照公式（2）計算相對偏差，如果大于等于19次測試的結(jié)果符合要求，則準(zhǔn)確度符合企業(yè)規(guī)定要求。
2.2回收實(shí)驗(yàn)
選擇接近參考區(qū)間的常規(guī)檢測樣本，分為體積相同的3—4份，在其中2—3份樣本中加入不同濃度相同體積的待測物標(biāo)液制備待回收分析樣本，加入體積不大于原體積的10%，制成2—3個不同濃度的待回收分析樣本，計算加入的待測物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積的無待測物的溶劑，制成基礎(chǔ)樣本。用待評價系統(tǒng)對待回收分析樣本和基礎(chǔ)樣本進(jìn)行測定，通常對樣本進(jìn)行3次重復(fù)測定，計算均值，取其均值進(jìn)行下述計算。
回收率應(yīng)在85%—115%范圍內(nèi)。用公式（3）計算回收率：
…………………………………（3）
式中：R-回收率；
V-加入待測物標(biāo)準(zhǔn)液的體積；
V0-基礎(chǔ)樣本的體積
C-樣本加入待測標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)后的檢測濃度；
C0-基礎(chǔ)樣本的檢測濃度；
Cs-待測物標(biāo)準(zhǔn)液的濃度。
2.3比對實(shí)驗(yàn)
參考相關(guān)國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行準(zhǔn)確度評估。
用不少于40個覆蓋檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，以申請人指定的試劑（盒）作為比對方法，每份樣品按待測試劑（盒）及比對試劑（盒）的操作方法分別檢測。線性回歸計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）、斜率及偏差，結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定要求。
3.檢出限性能評估
申請人需提供試劑盒的空白限、檢出限及參考區(qū)間等相關(guān)信息。根據(jù)提供信息，對5份濃度近似檢出限的低值樣本進(jìn)行測定，每份樣本測定5次。對測量結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，符合如下條件，即可認(rèn)為所提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理。
3.1低于申請人提供的空白限數(shù)值的檢測結(jié)果數(shù)量應(yīng)小于等于3個；
3.2無高于3.18nmol/L的測量結(jié)果。
4.線性范圍性能評估
將接近線性范圍上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個濃度。其中，低值濃度的樣本須接近線性范圍的下限。將每一濃度的樣本重復(fù)測定最少2次，計算平均值，將結(jié)果平均值和稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計算線性相關(guān)系數(shù)（r）。
5.特異性性能評估
推薦參考《WS/T416-2013 干擾實(shí)驗(yàn)指南》或相關(guān)國際、國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行特異性評估。孕酮的干擾物質(zhì)選取可參見表1，企業(yè)可在不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下根據(jù)實(shí)際情況選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行評估干擾程度。
5.1溶血（血紅蛋白）、脂血（甘油三酯）、黃疸（膽紅素）等干擾因素對檢測結(jié)果的影響；
5.2樣本中其他可能干擾試劑反應(yīng)的物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響；
5.3資料中所提到的干擾物質(zhì)，其干擾程度均不應(yīng)使用模糊的描述方式，而應(yīng)細(xì)化到干擾量，并提供相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)予以支持。
表 1 孕酮干擾物參考表
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序號 |
干擾物質(zhì) |
序號 |
干擾物質(zhì) |
序號 |
干擾物質(zhì) |
|
1 |
11-去氧皮質(zhì)酮 |
6 |
17β-雌二醇 |
11 |
克羅米酚 |
|
2 |
孕烯醇酮 |
7 |
雌酮 |
12 |
11-脫氧皮質(zhì)醇 |
|
3 |
皮質(zhì)醇 |
8 |
雌三醇 |
13 |
保泰松 |
|
4 |
皮質(zhì)酮 |
9 |
醛甾酮 |
14 |
睪酮 |
|
5 |
17a-羥基孕酮 |
10 |
丹那唑 |
15 |
強(qiáng)的松龍 |
評估方法：設(shè)置對照樣本組，使孕酮目標(biāo)濃度為64nmol/L（允許相對偏差為±15%），重復(fù)測定（n≥7）并計算平均值（M）與標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。設(shè)置待測樣本組，分別添加潛在干擾物于含有孕酮的樣本中，獲得待測樣本中孕酮的目標(biāo)濃度為64nmol/L （允許相對偏差為±15%），待測樣本測量結(jié)果的平均值（n≥2）應(yīng)在對照樣本組孕酮目標(biāo)濃度M±2SD范圍內(nèi)。其中，所添加潛在干擾物與含有孕酮的樣本之間體積比例為不大于1：9，對照樣本組的基質(zhì)盡可能與待測樣本組樣本的基質(zhì)一致。
6.校準(zhǔn)品及質(zhì)控品
參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。同時，應(yīng)對校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的瓶間均勻性進(jìn)行評價。
7.其他需注意問題
7.1對于適用多個機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書【適用機(jī)型】項中所列的所有適用機(jī)型的性能評估資料。
7.2如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項目評估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。
（五）參考區(qū)間確定資料
應(yīng)提交驗(yàn)證參考值（區(qū)間）所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。參考區(qū)間可參考文獻(xiàn)資料，應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，樣本來源應(yīng)考慮不同性別、生理周期等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。建議參考相關(guān)國際、國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估文件開展評估。
孕酮參考區(qū)間的確定可以按性別（男性、女性）及女性的不同生理周期。如：非孕正常女性卵泡期、黃體期、絕經(jīng)后 ；孕早期、中期、晚期等，以下列舉具有代表性的國內(nèi)外廠家參考區(qū)間僅供參考（見表2）。參考值研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項中進(jìn)行相應(yīng)說明。
表2 各廠家參考區(qū)間篩選分組示例
|
廠家 篩選分組 |
A ng/mL |
B ng/mL |
C ng/mL |
D ng/mL |
|
男性 |
0.27—1.22 |
0.2—1.4 |
0.026—2.75 |
0.1—2.0 |
|
卵泡期 |
0.15—1.39 |
0.2—1.5 |
0.4—2.3 |
0.2—2.40 |
|
排卵期 |
/ |
0.8—3.0 |
1.2—18.8 |
0.5—3.60 |
|
黃體期 |
3.33—25.55 |
1.7—27 |
/ |
6.0—20.5 |
|
絕經(jīng)期 |
ND—0.73 |
0.1—0.8 |
0.4—1.4 |
0.1—1.8 |
|
早期妊娠 0—12周 |
/ |
/ |
15.8—46 |
/ |
|
中期妊娠13—28周 |
/ |
/ |
15.6—74 |
/ |
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晚期妊娠 29—40 周 |
/ |
/ |
45—143 |
/ |
（六）穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。
試劑穩(wěn)定性研究主要包括注冊單元中所有組成部分的效期穩(wěn)定性及開瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性等，如有需要可增加運(yùn)輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性研究等。如試劑需要配制，還應(yīng)對配制后試劑的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。企業(yè)可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。常用的穩(wěn)定性研究方案為證實(shí)試劑在經(jīng)過被作用于指定條件后仍能證明主要性能指標(biāo)要求與未被作用于指定條件的試劑性能一致。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程。對于效期穩(wěn)定性和開瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期/開封效期后的研究資料。
適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果分別在說明書《儲存條件及有效期》和《樣本要求》兩項中進(jìn)行詳細(xì)說明。樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限若有相關(guān)文獻(xiàn)中已明確說明，亦可作為依據(jù)。
（七）臨床評價資料
此項目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號）中免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，申請人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號）要求進(jìn)行臨床評價。如無法按要求進(jìn)行臨床評價，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
對于通過臨床試驗(yàn)方式進(jìn)行臨床評價時，臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》中臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。臨床試驗(yàn)中的基本要求如下：
1.研究方法
選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能相近的同類產(chǎn)品作為對比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與之進(jìn)行對比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為對比試劑。
2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇
應(yīng)選擇不少于兩家（含兩家）已經(jīng)在備案系統(tǒng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)充分熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進(jìn)行校準(zhǔn)、保養(yǎng)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。
3.臨床試驗(yàn)方案
臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動。整個試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。
試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用其他合理方法對額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。
開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申請人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：
3.1一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時間和人員等相關(guān)信息、申請人相關(guān)信息等）；
3.2臨床試驗(yàn)的背景資料；
3.3試驗(yàn)?zāi)康模?/span>
3.4試驗(yàn)設(shè)計；
3.5評價方法；
3.6統(tǒng)計方法；
3.7對臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定；
3.8臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）；
3.9數(shù)據(jù)處理與記錄保存;
3.10其他需要說明的內(nèi)容。
4.研究對象的選擇
4.1總體要求
選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群/在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，孕酮檢測樣本通常為血清，總體樣本數(shù)不少于200例，參考區(qū)間范圍外的樣本數(shù)不少于30%。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋待評試劑線性范圍。如果樣本類型包含血漿樣本，在上述樣本例數(shù)基礎(chǔ)上再增加100例與血清樣本的同源樣本比對，參考區(qū)間范圍外的樣本數(shù)不少于30%。建議在臨床試驗(yàn)中選擇部分含干擾物質(zhì)的樣本，包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類風(fēng)濕因子陽性樣本及其他可能產(chǎn)生交叉反應(yīng)的樣本等。
4.2非孕女性不同生理周期的考慮
非懷孕正常女性在不同的生理期，其孕酮的含量也不同，樣本選擇時，應(yīng)含有一定數(shù)量的各生理周期的樣本。如:卵泡期、排卵期、黃體期、絕經(jīng)期。
4.3懷孕女性不同孕期的考慮
選取一定數(shù)量的各孕期樣本，如：孕0—12周、孕13—28周、孕29—40周。
4.4樣本數(shù)量的考慮
申報的樣本類型均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更抗體等主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。
4.5樣本類型的考慮
血清應(yīng)明確存貯條件、可否凍融等。
血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、離心速度及時間要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。試驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。
5.統(tǒng)計學(xué)分析
對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、Bland-Altman分析、線性回歸、配對t檢驗(yàn)等。建議統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗(yàn)假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。
6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證
對于比較研究試驗(yàn)中測定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。
7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報告撰寫
根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。
申請人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報告。臨床試驗(yàn)報告的格式及內(nèi)容如下：
7.1首篇
首篇是每份臨床試驗(yàn)報告的第一部分，所有臨床試驗(yàn)報告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。
7.1.1封面標(biāo)題
包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點(diǎn)。
7.1.2目錄
列出整個臨床試驗(yàn)報告的內(nèi)容目錄和對應(yīng)頁碼。
7.1.3研究摘要
對臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡單的介紹。
7.1.4試驗(yàn)研究人員
列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報告的撰寫人。
7.1.5縮略語
臨床試驗(yàn)報告中所用的縮略語的全稱。
7.2正文內(nèi)容和報告格式
7.2.1基本內(nèi)容
介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況，包括：
7.2.1.1被測物的來源、生物及理化性質(zhì)；
7.2.1.2臨床預(yù)期使用目的，所針對的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；
7.2.1.3所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；
7.2.1.4國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。
7.2.2研究目的
說明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。
7.2.3試驗(yàn)管理
對試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。
管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問題及其處理措施等。
7.2.4試驗(yàn)設(shè)計
7.2.4.1試驗(yàn)總體設(shè)計及方案的描述
試驗(yàn)的總體設(shè)計和方案的描述應(yīng)清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：
7.2.4.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；
7.2.4.1.2病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；
7.2.4.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；
7.2.4.1.4統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)
7.2.4.2試驗(yàn)設(shè)計及試驗(yàn)方法選擇
試驗(yàn)設(shè)計中應(yīng)包括以下內(nèi)容：
7.2.4.2.1樣本量及樣本量確定的依據(jù)。
7.2.4.2.2樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。
7.2.4.2.3樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。
7.2.4.2.4對比試劑的確立。
7.2.4.2.5臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息。
7.2.4.2.6質(zhì)量控制方法。對質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡要的闡述。試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估；
7.2.4.2.7臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法。對各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。
數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。
定量值相關(guān)性和一致性分析：用相關(guān)分析、Bland-Altman分析、線性分析、配對t檢驗(yàn)等進(jìn)行定量值相關(guān)性和一致性分析，應(yīng)給出相關(guān)系數(shù)、95%一致性界限、回歸分析的擬合方程y=ax+b和R2、t值、p值、95%（99%）置信區(qū)間等統(tǒng)計結(jié)果，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。。
7.2.4.2.8具體試驗(yàn)過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。
7.2.4.2.9試驗(yàn)過程中方案的修改
一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過程中對方案的任何修改均應(yīng)說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價的影響。
7.2.5臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析
7.2.6討論和結(jié)論。對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。
7.3有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說明
7.4附件
7.4.1臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準(zhǔn)情況。
7.4.2臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。
7.4.3主要參考文獻(xiàn)
7.4.4主要研究者簡歷
7.4.5申請人需要說明的其他情況等。
（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料
申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。
（九）產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》及《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定。產(chǎn)品注冊單元劃分應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的要求。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則技術(shù)要求中不得低于其相關(guān)要求。
作為定量檢測試劑，孕酮檢測試劑的注冊檢測應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、溯源性、準(zhǔn)確度、檢出限、線性范圍、重復(fù)性、批間差、特異性、穩(wěn)定性。各性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)清晰明了且具可操作性。
下面就技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容作簡要敘述。
1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明
明確試劑的組成、組成成分及規(guī)格。
注1：如不同包裝規(guī)格適用不同的儀器型號，則應(yīng)在劃分說明中標(biāo)明。
注2：如試劑盒注冊單元中包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，校準(zhǔn)品質(zhì)控品可選購，但不能單獨(dú)銷售。包裝規(guī)格中可分別設(shè)計含校準(zhǔn)品/質(zhì)控品和不含校準(zhǔn)品/質(zhì)控品的兩種包裝規(guī)格。
2.性能指標(biāo)
2.1外觀
外觀應(yīng)做如下要求：
2.1.1試劑盒各組分組成、性狀；
2.1.2試劑盒內(nèi)外包裝完整，文字符號標(biāo)識清晰。
2.2溯源性
應(yīng)根據(jù)GB/T21415及有關(guān)規(guī)定提供試劑盒校準(zhǔn)品的來源、賦值過程以及不確定度等內(nèi)容。
2.3檢出限
應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定要求。
2.4線性范圍
應(yīng)規(guī)定線性范圍，在所規(guī)定的線性范圍內(nèi)，試劑盒相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)≥0.9900.
2.5 重復(fù)性
使用同一批試劑盒測試同一份樣本，其測試結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10%。
2.6批間差
用三批試劑盒測試同一份樣本，其測試結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15%。
2.7 準(zhǔn)確度
應(yīng)規(guī)定準(zhǔn)確度要求。
注：按相對偏差、比對實(shí)驗(yàn)、回收實(shí)驗(yàn)優(yōu)先順序。
2.8特異性
分別添加潛在干擾物于含有孕酮的樣本中，獲得待測樣本中孕酮目標(biāo)濃度為64nmol/L（允許相對偏差為±15%，潛在干擾物濃度符合企業(yè)規(guī)定要求），各個樣本測量結(jié)果的均值應(yīng)在目標(biāo)濃度平均值（M）±2標(biāo)準(zhǔn)差（SD）范圍內(nèi)。
2.9穩(wěn)定性
根據(jù)產(chǎn)品特性，選擇以下方法進(jìn)行驗(yàn)證。
2.9.1應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品有效期，取到效期后一定時間內(nèi)的樣品檢測試劑檢出限、線性、重復(fù)性、準(zhǔn)確性、特異性應(yīng)符合規(guī)定要求。
2.9.2根據(jù)所聲稱的熱穩(wěn)定性條件取有效期內(nèi)的試劑盒進(jìn)行熱加速后，測定其檢出限、線性、重復(fù)性、準(zhǔn)確性，特異性，結(jié)果應(yīng)符合要求。
3.檢驗(yàn)方法
3.1外觀
目測檢查，應(yīng)符合2.1的要求。
3.2溯源性
應(yīng)根據(jù)GB/T21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量及有校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》要求提供試劑盒校準(zhǔn)品的來源及溯源的賦值過程和不確定度的內(nèi)容2.2的要求。
3.3檢出限
需提供試劑盒的空白限、檢出限及參考區(qū)間等相關(guān)信息。根據(jù)所提供信息，對5份濃度近似檢出限的低值樣本進(jìn)行測定，每份樣本測定5次。對測量結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，符合如下條件，即可認(rèn)為提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理。
3.3.1低于提供的空白限數(shù)值的檢測結(jié)果數(shù)量應(yīng)小于等于3個；
3.3.2無高于3.18nmol/L的測量結(jié)果。
3.4線性范圍
將接近線性范圍上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個濃度，其中低值濃度的樣本須接近線性范圍的下限。將每一濃度的樣本重復(fù)測定最少2次，計算平均值，將結(jié)果平均值和稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計算線性相關(guān)系數(shù)（r），所得結(jié)果應(yīng)符合2.4的要求。
3.5重復(fù)性
使用同一批號試劑盒對濃度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范圍內(nèi)的樣本各重復(fù)測定10次，計算10次測量濃度結(jié)果的平均值（
）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。按公式（1）計算變異系數(shù)（CV）。所得結(jié)果應(yīng)符合2.5的要求。
3.6批間差
使用3個批次試劑盒對濃度在（2—14）nmol/L和（46—85）nmol/L范圍內(nèi)的樣本各重復(fù)測定10次，，計算30個測量值的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。按公式（1）計算變異系數(shù)（CV）。所得結(jié)果應(yīng)符合2.6的要求。
3.7準(zhǔn)確度
方法見（四）分析性能評估資料部分，結(jié)果符合2.7的要求。
3.8特異性
方法見（四）分析性能評估資料部分，結(jié)果符合2.8的要求。
3.9穩(wěn)定性
3.9.1取到效期后一定時間內(nèi)的產(chǎn)品， 按照檢出限、線性、重復(fù)性、準(zhǔn)確性、特異性檢測方法進(jìn)行檢測，應(yīng)符合2.9.1的要求。
3.9.2熱穩(wěn)定性
根據(jù)所聲稱的熱穩(wěn)定性條件取有效期內(nèi)的試劑盒進(jìn)行熱加速后，測定其檢出限、線性、重復(fù)性、準(zhǔn)確性，特異性，應(yīng)符合2.9.2的要求。
如注冊單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，其性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)在技術(shù)要求中予以描述。應(yīng)當(dāng)包括準(zhǔn)確度、均勻性檢驗(yàn)方法的詳細(xì)描述。
（十）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報告
根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢測。承接注冊檢測的機(jī)構(gòu)在出具檢測報告的同時，應(yīng)出具相應(yīng)的預(yù)評價意見，預(yù)評價意見在提交注冊資料時應(yīng)隨注冊檢測資料時一并提交。
（十一）產(chǎn)品說明書
產(chǎn)品說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。
應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，以申報產(chǎn)品為基礎(chǔ)，以研究結(jié)果為依據(jù)，對孕酮測定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。
1.【產(chǎn)品名稱】
1.1通用名稱：試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：孕酮測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）。名稱中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)定性/定量等內(nèi)容。
1.2英文名稱（適用進(jìn)口產(chǎn)品）。如不適用，可刪除。
2．【包裝規(guī)格】
2.1應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致；
2.2應(yīng)能清晰地描述出試劑盒的構(gòu)成，不得出現(xiàn)試劑盒的組成成分與包裝規(guī)格中描述不一致的情況。
2.3應(yīng)注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××mL。
2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機(jī)型，則應(yīng)同時明確適用機(jī)型。
2.5單一包裝規(guī)格，可以不加標(biāo)點(diǎn)符號；多個包裝規(guī)格，按照分隔層次分別適用頓號、逗號、分號進(jìn)行區(qū)分，以句號結(jié)束。不得采用列表形式進(jìn)行描述。
3.【預(yù)期用途】
3.1第一段說明試劑盒用于體外定量測定血清或血漿中的孕酮的含量。
3.2第二段應(yīng)強(qiáng)調(diào)臨床適應(yīng)癥（可使用不同的描述方式），參考（一）綜述資料部分。
4.【檢驗(yàn)原理】
應(yīng)詳細(xì)闡明試劑的工作原理，例如采用基于磁微?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)的競爭法反應(yīng)原理為：樣本中的孕酮和磁微粒包被的孕酮抗原競爭與吖啶酯標(biāo)記的抗體結(jié)合，樣本中的孕酮越多，吖啶酯標(biāo)記的抗體與固相磁珠包被的孕酮抗原結(jié)合的越少，樣本中的孕酮含量與光量子數(shù)成反比。
5.【主要組成成分】
5.1說明試劑盒包含組分的名稱信息，如果對于正確的操作或使用者理解其用途很重要，應(yīng)詳細(xì)說明。對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。
5.2如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品也應(yīng)對主要組成成分及生物學(xué)來源進(jìn)行相應(yīng)說明，校準(zhǔn)品需注明其定值及溯源性。溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號。
如：校準(zhǔn)品：校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)GBW09199。
質(zhì)控品需注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單。
6．【儲存條件及有效期】
6.1對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應(yīng)對復(fù)溶后的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。如試劑需要配制，則應(yīng)對配制后的試劑的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。
6.2保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。小于3個月的穩(wěn)定期限應(yīng)以日或小時為單位，大于或等于3個月的穩(wěn)定期限應(yīng)以月為單位。
6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進(jìn)行描述。
6.4對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。
6.5生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見標(biāo)簽）。
7.【適用機(jī)型】
注明所適用的儀器類型，應(yīng)細(xì)化到型號。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶操作。
如適用儀器為酶標(biāo)儀則需給出對酶標(biāo)儀配置的要求，如適用儀器為非通用的儀器則需寫明其具體型號，避免“系列”。
8.【樣本要求】
應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說明：
8.1適用的樣本類型。
8.2在樣本收集過程中的特別注意事項。
8.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。
8.4已知的干擾物。
8.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運(yùn)輸方法。
9.【檢驗(yàn)方法】
詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟，包括：
9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。
9.2校準(zhǔn)程序（如有）：應(yīng)說明校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。
9.3質(zhì)量控制程序：應(yīng)說明質(zhì)控品的使用方法、注意事項、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。
9.4試驗(yàn)結(jié)果的計算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。
10.【參考區(qū)間】
簡要參考區(qū)間的確定方法。
建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及孕期等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。
應(yīng)與資料（五）參考區(qū)間確定性資料數(shù)據(jù)一致。
11．【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。
說明試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。
說明在何種情況下應(yīng)對樣本進(jìn)行重復(fù)測試，以及在重復(fù)測試時需要采取的樣本處理方式。
12. 【檢驗(yàn)方法的局限性】
明確常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，企業(yè)可根據(jù)自身情況對特殊干擾物進(jìn)行說明，并注明可接受的最高限值，不應(yīng)使用模糊的描述方式。不建議使用存在明顯干擾物如乳糜、黃疸等樣本。
試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合適用。
13. 【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
與技術(shù)要求中主要性能指標(biāo)保持一致，孕酮產(chǎn)品主要性能指標(biāo)可包含：
13.1檢出限；
13.2線性范圍；
13.3重復(fù)性；
13.4準(zhǔn)確度；
13.5特異性。
14.【注意事項】
14.1必要內(nèi)容，如：“本品僅用于體外診斷”。
14.2如該產(chǎn)品含有人源或動物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。說明不同分析系統(tǒng)間的檢測結(jié)果可能存在的差異。
說明對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。
14.3說明檢測過程中應(yīng)嚴(yán)格按照說明書提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對結(jié)果造成的影響。
14.4其他需要說明的注意事項。
15.【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：YY/T0466.1—2016。
16.【參考文獻(xiàn)】
注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。
17.【基本信息】
17.1境內(nèi)體外診斷試劑
17.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。
17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。
17.2進(jìn)口體外診斷試劑
按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。
18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】
應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。
19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】
應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。
三、審查關(guān)注點(diǎn)
（一）關(guān)注檢驗(yàn)報告中檢測結(jié)果的報告單位，孕酮的結(jié)果報告單位分為兩種：ng/mL和nmol/L兩個單位的轉(zhuǎn)換公式為。ng/mL×3.18=nmol/L。
（二）關(guān)注產(chǎn)品技術(shù)要求及說明書中性能指標(biāo)的一致性。
（三）關(guān)注臨床試驗(yàn)所采用的樣本類型、樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。
（四）由于孕酮在不同時期的參考范圍不同，因此需關(guān)注臨床評價資料中是否涵蓋了不同時期的臨床數(shù)據(jù)，并重點(diǎn)關(guān)注參考范圍研究資料。
（五）說明書中預(yù)期用途、儲存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床評價資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評估資料的研究結(jié)論相一致。
四、名詞解釋
（一）化學(xué)發(fā)光免疫分析法。化學(xué)發(fā)光分析是根據(jù)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的輻射光的強(qiáng)度來確定物質(zhì)含量的分析方法。化學(xué)發(fā)光免疫分析是將化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)與免疫反應(yīng)相結(jié)合，用化學(xué)發(fā)光相關(guān)的物質(zhì)標(biāo)記抗體或抗原，與待測的抗原或抗體反應(yīng)后，經(jīng)過分離游離態(tài)的化學(xué)發(fā)光標(biāo)記物，加入化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)的其他相關(guān)物產(chǎn)生化學(xué)發(fā)光，進(jìn)行抗原或抗體的定量或定性檢測。
（二）準(zhǔn)確度（Accuracy）。一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。
（三）分析特異性（Analytical Specificity）。測量程序只測量被測量物的能力。分析特異性用于描述檢測程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。
（四）線性（Linearity）。在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。
（五）精密度（Precision）。在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學(xué)方法得到的測量精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。
（六）參考物質(zhì)（Reference Material）。具有一種或多種足夠均勻和很好地確定了特性，用于校準(zhǔn)測量裝置、評價測量方法或給材料賦值的一種材料或物質(zhì)。對于該項目，指國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、可溯源至IFCC糖化血紅蛋白參考方法或標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、可溯源至NGSP參考方法或標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
五、指導(dǎo)原則編寫單位和人員
吉林省食品藥品監(jiān)督管理局。
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