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附件1
腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑
注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
腦利鈉肽檢測(cè)試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)方法對(duì)人血漿、全血中的腦利鈉肽（BNP）進(jìn)行體外定量檢測(cè)的試劑。
氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)方法對(duì)人血漿、全血、血清中的氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）進(jìn)行體外定量檢測(cè)的試劑。
本指導(dǎo)原則適用于以酶標(biāo)記、（電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、（時(shí)間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體的定量檢測(cè)BNP/ NT-proBNP的免疫分析試劑，不適用于以各類膠體金標(biāo)記的檢測(cè)試紙和以125I等放射性同位素標(biāo)記的各類放射免疫或免疫放射試劑。
根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法修正案》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第30號(hào)）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。
二、注冊(cè)申報(bào)資料要求
（一）綜述資料
腦利鈉肽（BNP）是一種與心房鈉尿肽（ANP）功能類似的神經(jīng)激素類物質(zhì)，具有促尿排鈉并抵制交感神經(jīng)活性的作用，與心房鈉尿肽組織在學(xué)分布及氨基酸組成等方面卻存在著較大差異，故被作為另一種物質(zhì)，命名為BNP。
一系列研究發(fā)現(xiàn)：人體內(nèi)的 BNP 是由 BNP 氨基酸前體蛋白（proBNP）的 C 端裂解得到，而其N端則裂解形成僅有76個(gè)氨基酸的NT-proBNP即氨基末端腦利鈉肽前體。
BNP及NT-proBNP的基因差異很大，主要表現(xiàn)在兩者在體內(nèi)的清除途徑、半衰期等存在明顯的差異。
BNP及NT-proBNP在體內(nèi)主要通過(guò)肝腎清除。BNP的消除主要通過(guò)三種方式：一是與利鈉肽受體C在受體介導(dǎo)下相互結(jié)合后被清除；二是被中性肽鏈內(nèi)切酶切割而清除；三是通過(guò)被動(dòng)排泄被體內(nèi)的腎臟排泄清除。而相對(duì)于BNP來(lái)說(shuō)NT-proBNP 在體內(nèi)并無(wú)上述前兩種主動(dòng)清除機(jī)制，僅能被限制在高血流量的器官內(nèi)，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)的形式被動(dòng)清除，因此在體內(nèi)存留時(shí)間更長(zhǎng)，更易于檢測(cè)。
BNP及NT-proBNP 生物活性也不同。BNP 因具有一個(gè)特征性的氨基酸環(huán)，具有重要的生物活性，但在體內(nèi)的半衰期較短，僅有18—22分鐘；而 NT-proBNP 為直線形結(jié)構(gòu)，無(wú)生物活性，在體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)，約120分鐘，且存在量不受體位及日常活動(dòng)等因素的影響，含量穩(wěn)定。
由于BNP和NT-proBNP 主要是由左心室心肌細(xì)胞合成，在體內(nèi)等摩爾數(shù)產(chǎn)生后分泌進(jìn)入血液，兩者都可以作為一種有效的心衰標(biāo)志物，可單獨(dú)地預(yù)示心室壓力增高狀況，對(duì)于充血性心力衰竭及其引發(fā)的呼吸困難并發(fā)癥，原發(fā)性高血壓及其評(píng)價(jià)左心室功能障礙等心血管相關(guān)疾病的輔助診斷及治療評(píng)估監(jiān)測(cè)具有重要價(jià)值。
綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢出限、線性范圍、準(zhǔn)確度、參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。綜述資料作為注冊(cè)申報(bào)資料的重要組分之一，其內(nèi)容應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。
申請(qǐng)人提交的材料應(yīng)至少包含以下幾方面內(nèi)容：
2.腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)所適用的疾病情況、腦利鈉肽與心功能分級(jí)的相關(guān)情況。
（二）主要原材料研究資料（如需要提供）
應(yīng)提供主要原材料如抗體、標(biāo)記物、固相載體、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品（如適用）等的選擇、制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究資料。如主要原材料為企業(yè)自己生產(chǎn)，其生產(chǎn)工藝應(yīng)穩(wěn)定；如主要原材料源于外購(gòu)，應(yīng)提供的資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及篩選試驗(yàn)資料、供貨方提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料。
主要原材料的研究資料具體要求如下：
1. 腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑主要原材料的研究資料應(yīng)包括以下內(nèi)容。
NT-proBNP單克隆抗體的分析研究應(yīng)包括：抗體純度、抗體特異性等內(nèi)容。
BNP單克隆抗體的分析研究應(yīng)包括：抗體純度、抗體特異性等內(nèi)容。且由于BNP分子量約3.5kDa，蛋白分子較小，是半抗原，沒(méi)有免疫原性，不能直接免疫小鼠制備抗體，在制備該抗體時(shí)應(yīng)充分考慮以上問(wèn)題。
2.校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如有）的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料，校準(zhǔn)品的溯源性文件。
3.申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供所用校準(zhǔn)品的來(lái)源、賦值過(guò)程和相應(yīng)指標(biāo)、以及不確定度等內(nèi)容。明確校準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并提供校準(zhǔn)品的溯源性文件。
（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需要提供）
應(yīng)包括以下內(nèi)容（以下內(nèi)容可根據(jù)具體的方法學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行編寫(xiě)）：
1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并標(biāo)明關(guān)鍵工藝質(zhì)控步驟，簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。
（四）分析性能評(píng)估資料
申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格、批號(hào)、樣本來(lái)源等。建議選擇多批產(chǎn)品對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究，性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。具體研究方法建議參照相關(guān)國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。
檢出限的確定方法可參考國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件，申請(qǐng)人應(yīng)提供空白限的確定方法。
檢出限驗(yàn)證方法：
對(duì)5份濃度近似空白限（LOD）的低值樣本進(jìn)行檢測(cè)，每份樣本檢測(cè)5次，對(duì)檢測(cè)結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，符合如下條件，即可認(rèn)為所提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理。
1.1低于所提供的空白限數(shù)值的檢測(cè)結(jié)果的數(shù)量應(yīng)小于等于3個(gè)；
1.2適用時(shí)，無(wú)高于所提供的參考區(qū)間下限的檢測(cè)結(jié)果。
2.準(zhǔn)確度
對(duì)測(cè)量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)方法依次包括：相對(duì)偏差、比對(duì)試驗(yàn)、回收試驗(yàn)等方法，因該項(xiàng)目目前尚無(wú)相應(yīng)的國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品，建議申請(qǐng)人優(yōu)先采用回收試驗(yàn)的方法，申請(qǐng)人也可根據(jù)實(shí)際情況選擇其他合理方法進(jìn)行研究。
2.1相對(duì)偏差
2.1.1用可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)（CRM）或其他公認(rèn)的參考物質(zhì)作為樣本進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)申請(qǐng)人提供的試劑盒線性區(qū)間，將能用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的參考物質(zhì)作為樣本，合理設(shè)置2—3個(gè)濃度，按照待測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)的步驟進(jìn)行檢測(cè)，每個(gè)樣本重復(fù)測(cè)定3次，測(cè)試結(jié)果記為（Xi），按公式（1）分別計(jì)算相對(duì)偏差（Bi），如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，并分別按照公式（1）計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果符合的要求，即判為合格。
……………………（1）
式中：
Bi—相對(duì)偏差；
Xi—測(cè)量濃度；
T—標(biāo)定濃度。
2.1.2企業(yè)參考品測(cè)試
由申請(qǐng)人提供企業(yè)參考品，按照常規(guī)樣本進(jìn)行檢測(cè)，每份樣本測(cè)定3次，測(cè)試結(jié)果記為（Xi），按公式（1）分別計(jì)算相對(duì)偏差（Bi）。
2.2比對(duì)試驗(yàn)
取不少于40個(gè)合理分布在線性區(qū)間內(nèi)不同濃度的人體樣本，與指定的分析系統(tǒng)進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。每個(gè)樣本按待測(cè)試劑盒及選定分析系統(tǒng)的要求分別進(jìn)行檢測(cè)，每個(gè)樣本測(cè)定1遍，用線性回歸方法對(duì)兩組結(jié)果進(jìn)行線性擬合，得到線性回歸方程的相關(guān)系數(shù)（r）和斜率。計(jì)算各個(gè)樣本的待測(cè)試劑盒測(cè)定值與對(duì)照系統(tǒng)測(cè)定值的絕對(duì)偏差或相對(duì)偏差。
注：如樣本不穩(wěn)定，一份樣本宜在兩個(gè)系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)。
2.3回收實(shí)驗(yàn)
選擇合適濃度的常規(guī)檢測(cè)樣本，分為體積相同的3—4份。在其中2—3份樣本中加入不同濃度相同體積的待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液或純品制備待回收分析樣本，加入體積小于原體積的10%，制成2—3個(gè)不同加入濃度的待回收分析樣本，計(jì)算加入的待測(cè)物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積的無(wú)待測(cè)物的溶劑，制成基礎(chǔ)樣本。用待評(píng)價(jià)系統(tǒng)分別重復(fù)測(cè)定待回收分析樣本和基礎(chǔ)樣本3次，計(jì)算回收率。
2.3.1加入濃度n=標(biāo)準(zhǔn)液濃度n×[標(biāo)準(zhǔn)液加入體積/（樣本體積+標(biāo)準(zhǔn)液體積）]
2.3.2計(jì)算回收率：
回收率n = 
2.3.3計(jì)算平均回收率：
平均回收率 =
2.3.4計(jì)算每個(gè)樣本回收率與平均回收率的差值：
每個(gè)樣本回收率與平均回收率的差值＝回收率n－平均回收率
如差值超過(guò)±10%，應(yīng)查找原因并糾正，重新進(jìn)行評(píng)估。
2.3.5計(jì)算比例系統(tǒng)誤差：
比例系統(tǒng)誤差 = |100%－平均回收率|
2.3.6結(jié)果評(píng)估：
結(jié)果應(yīng)滿足預(yù)期值，同時(shí)滿足臨床需求。
2.3.7回收試驗(yàn)注意事項(xiàng)：
2.3.7.1加入的待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液體積一般在樣本體積的10%以內(nèi)，如果高濃度的待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液不易得到， 加入體積亦不得超過(guò)原樣本體積的20%。
加入的待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液體積量不應(yīng)影響樣本基質(zhì)；并且保證在加樣過(guò)程中的取樣準(zhǔn)確度。
2.3.7.2加入的溶劑應(yīng)不影響對(duì)待測(cè)物的測(cè)定。
2.3.7.3保證總濃度在系統(tǒng)分析測(cè)量范圍內(nèi)，盡量使加入標(biāo)準(zhǔn)液后樣本中的被測(cè)物濃度達(dá)到醫(yī)學(xué)決定水平。
2.3.7.4因待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液溶液加入體積不到10%，為保證得到不同濃度的待回收分析樣本，標(biāo)準(zhǔn)液的濃度應(yīng)該足夠高。
3.線性范圍
線性范圍的建立方法可參考國(guó)際國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行，建立方法簡(jiǎn)述如下：
建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合樣本，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測(cè)定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7—11個(gè)濃度水平，每個(gè)濃度水平重復(fù)測(cè)定2—4次。如申請(qǐng)人希望有更多的測(cè)量點(diǎn)（比預(yù)期的線性范圍寬20%—30%），這樣能檢測(cè)到“拐點(diǎn)”，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。
驗(yàn)證線性范圍時(shí)可選擇5—7個(gè)濃度水平，將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個(gè)濃度，其中低值濃度的樣本須接近線性區(qū)間的下限。對(duì)每一濃度的樣本至少重復(fù)測(cè)定2次，計(jì)算其平均值，將測(cè)定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù)r。
4.精密度
精密度的評(píng)價(jià)方法可根據(jù)不同產(chǎn)品特征或申請(qǐng)人的研究習(xí)慣進(jìn)行，但必須保證研究的科學(xué)合理性，具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)每項(xiàng)精密度指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)的范圍等。
針對(duì)本類產(chǎn)品的精密度評(píng)價(jià)主要包括以下要求：
4.1質(zhì)控品的選取：精密度的評(píng)估應(yīng)使用2—3個(gè)濃度水平的質(zhì)控品進(jìn)行測(cè)定，質(zhì)控品濃度包括醫(yī)學(xué)決定水平（Cut-off值）附近的濃度值和中高濃度值。
4.2批內(nèi)不精密度：用同一批號(hào)試劑盒，對(duì)不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算10次測(cè)定結(jié)果的平均值（
）和標(biāo)準(zhǔn)差（S），根據(jù)公式（2）得出變異系數(shù)（CV）。
CV=S/×100% ……………………（2）
式中：
CV—變異系數(shù)；
S—10次測(cè)量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差；
— 10次測(cè)量結(jié)果的平均值。
批間不精密度：用三個(gè)不同批號(hào)試劑盒，對(duì)不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測(cè)定10次，計(jì)算每個(gè)濃度樣本30次測(cè)量結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（S），根據(jù)公式（3）得出變異系數(shù)（CV）。
CV=S/×100% ……………………（3）
式中：
CV—變異系數(shù)；
S—30次測(cè)量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差；
— 30次測(cè)量結(jié)果的平均值。
注：可參考國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件相關(guān)要求選取適宜的方法進(jìn)行試驗(yàn)。
5.分析特異性
5.1交叉反應(yīng)
易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體等的驗(yàn)證情況，應(yīng)至少包括結(jié)構(gòu)類似物ANP、CNP、血管緊張素、腎上腺素作為腦利鈉肽（BNP）/氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）檢測(cè)試劑交叉反應(yīng)驗(yàn)證的物質(zhì)。交叉反應(yīng)驗(yàn)證物質(zhì)的濃度分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。
5.2干擾物質(zhì)
潛在的干擾物質(zhì)主要包括（以下結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重的模糊表述）：
5.2.1內(nèi)源性干擾
應(yīng)明確已知干擾因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響：可采用回收實(shí)驗(yàn)（如適用）對(duì)不同濃度的血紅蛋白、膽紅素、甘油三酯、類風(fēng)濕因子、嗜異性抗體對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，待評(píng)價(jià)的BNP/NT-proBNP樣本濃度至少應(yīng)包含生理、病理2個(gè)水平，選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。
5.2.2樣本添加劑的干擾
如果試劑盒適用樣本類型包括血漿/全血樣本，應(yīng)對(duì)各種適用抗凝劑進(jìn)行檢測(cè)，如EDTA、枸櫞酸鈉、肝素等。方法為對(duì)腦利鈉肽（BNP）/氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）檢測(cè)試劑檢測(cè)陰性、弱陽(yáng)性（臨界濃度）的臨床或模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明樣本的制備方法及干擾實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。
5.2.3處方及非處方藥的干擾
所選取的藥物可包含治療心衰的常用藥，如：利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNi）。藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇何種藥物進(jìn)行研究，藥物濃度應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際用藥情況。
6.校準(zhǔn)品及質(zhì)控品（如適用）
參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品的溯源、賦值過(guò)程以及測(cè)量不確定度相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的相關(guān)資料。同時(shí)，應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值結(jié)果的瓶?jī)?nèi)均勻性、瓶間均勻性以及其賦值結(jié)果的準(zhǔn)確度進(jìn)行評(píng)價(jià)。如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。
7.鉤狀（Hook）效應(yīng)（如適用）：說(shuō)明不會(huì)產(chǎn)生Hook效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋，應(yīng)注明對(duì)稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。每個(gè)濃度重復(fù)3份，對(duì)鉤狀效應(yīng)進(jìn)行合理的驗(yàn)證。建議在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上明示對(duì)鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。
8.其他需注意問(wèn)題
對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【適用儀器】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。如產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格，則需要提供每個(gè)包裝規(guī)格在不同型號(hào)儀器上的評(píng)估資料；如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。
試劑盒的測(cè)試樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對(duì)二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測(cè)結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。試劑盒的測(cè)試樣本類型如包括血漿和全血樣本，則應(yīng)對(duì)二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測(cè)結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。
（五）參考區(qū)間確定資料
應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來(lái)源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。建議參考國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品參考區(qū)間確定的文件。
若引用BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用的專家共識(shí)或其他針對(duì)中國(guó)人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)明確說(shuō)明出處，并進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證樣本應(yīng)不少于120例，樣本來(lái)源應(yīng)至少考慮不同年齡、性別因素，盡可能考慮樣本來(lái)源的多樣性、代表性。研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明。
BNP在人體內(nèi)的半衰期為22分鐘，體外室溫下穩(wěn)定性為2—8小時(shí)，而NT-proBNP在人體內(nèi)的半衰期為120分鐘，體外室溫下穩(wěn)定性為大于72小時(shí)。在研究過(guò)程中應(yīng)根據(jù)以上兩種物質(zhì)特點(diǎn)，對(duì)分析前應(yīng)考慮的兩個(gè)因素予以考慮，即生物學(xué)因素和方法學(xué)因素。生物學(xué)因素包括代謝和血液動(dòng)力學(xué)，方法學(xué)因素包括樣本收集和處置等。
（六）穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。
試劑的穩(wěn)定性主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，以及試劑開(kāi)瓶穩(wěn)定性（如適用）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、運(yùn)輸穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制（如適用）等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。
適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫（10—30℃）保存、冷藏（2—8℃）和冷凍（－20℃）條件下的有效性驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
由于各企業(yè)的原料選擇、工藝過(guò)程的不同，BNP在體外室溫穩(wěn)定性也不盡相同，應(yīng)提交相關(guān)研究資料。
試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中分別進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
（七）臨床評(píng)價(jià)資料
此項(xiàng)目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)）中免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，申請(qǐng)人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。如無(wú)法按要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
1.臨床評(píng)價(jià)途徑
臨床評(píng)價(jià)的開(kāi)展、臨床評(píng)估方案的制定以及臨床評(píng)價(jià)報(bào)告的撰寫(xiě)等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）的要求。下面僅對(duì)臨床評(píng)價(jià)中的基本問(wèn)題進(jìn)行闡述。
1.1臨床評(píng)價(jià)途徑的選擇
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體情況建立適應(yīng)的評(píng)價(jià)方法，充分考慮產(chǎn)品的預(yù)期用途，開(kāi)展具有針對(duì)性的評(píng)價(jià)研究，可以選擇以下兩種評(píng)價(jià)途徑之一。
1.1.1與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明兩者具有等效性。應(yīng)選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，同時(shí)應(yīng)充分了解對(duì)比試劑的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的參考區(qū)間等。應(yīng)盡量選擇方法學(xué)相同，線性范圍、精密度、參考區(qū)間等性能接近的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，如方法學(xué)不同，則應(yīng)首選方法學(xué)性能較高的對(duì)比試劑進(jìn)行試驗(yàn)。應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的境內(nèi)注冊(cè)信息及說(shuō)明書(shū)。
1.1.2與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，考察待評(píng)價(jià)試劑與參考方法的符合率/一致性。
1.2檢測(cè)地點(diǎn)的選擇及要求
1.2.1申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行選擇試驗(yàn)地點(diǎn)完成樣本檢測(cè)，檢測(cè)地點(diǎn)的設(shè)施、試驗(yàn)設(shè)備、環(huán)境等應(yīng)能夠滿足產(chǎn)品檢測(cè)要求。
1.2.2如選擇與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，應(yīng)選擇參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究，參考實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS）認(rèn)可的相關(guān)檢測(cè)資質(zhì)。
1.3臨床評(píng)估方案
申請(qǐng)人應(yīng)在試驗(yàn)前，從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床評(píng)估方案并遵照?qǐng)?zhí)行。
如選擇與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)途徑，試驗(yàn)方案中還應(yīng)明確兩種試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的判定依據(jù)，以及結(jié)果不一致樣本復(fù)核的方法。
1.4試驗(yàn)方法
試驗(yàn)方法的建立可參考相關(guān)方法學(xué)比對(duì)的指導(dǎo)原則（如：《體外診斷試劑分析性能評(píng)估（準(zhǔn)確度-方法學(xué)比對(duì)）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》），并重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：
1.4.1樣本要求
1.4.1.1選擇涵蓋預(yù)期用途和干擾因素的樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)研究，充分考慮試驗(yàn)人群選擇、疾病選擇等內(nèi)容，應(yīng)考慮到年齡、性別的差異，盡量覆蓋各類適用人群。樣本應(yīng)能夠充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。
1.4.1.2樣本含量應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。樣本濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)價(jià)試劑檢測(cè)范圍，盡可能均勻分布。
可選擇總樣本量不少于40例并分別采用待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法進(jìn)行雙份測(cè)定的方式，其中參考區(qū)間以外樣本應(yīng)不少于50%，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法進(jìn)行單次測(cè)定的方式。樣本的測(cè)定值應(yīng)在測(cè)量范圍內(nèi)。
試驗(yàn)前應(yīng)設(shè)定臨床評(píng)價(jià)性能指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，如果比較研究試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行評(píng)價(jià)。
1.4.1.3應(yīng)注重醫(yī)學(xué)決定水平量值附近樣本的選擇，并涵蓋檢測(cè)范圍。因腦利鈉肽（BNP）/氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）檢測(cè)試劑產(chǎn)品受年齡、性別等多生理學(xué)因素的影響，建議進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)，申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評(píng)價(jià)。
1.4.1.4應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。
應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融、干擾物質(zhì)的影響等要求及避免使用的樣本。試驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無(wú)法避免使用貯存樣本時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。
BNP檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)在其說(shuō)明書(shū)聲稱的檢測(cè)時(shí)間內(nèi)完成檢測(cè)。
1.4.1.5評(píng)價(jià)用的樣本類型應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)保持一致。對(duì)于具有可比性的不同樣本類型，如血清和血漿樣本，血漿和全血樣本可在分析性能評(píng)估中對(duì)樣本適用性進(jìn)行研究，或在臨床評(píng)價(jià)中對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評(píng)估。
1.4.2試驗(yàn)要點(diǎn)
1.4.2.1在試驗(yàn)操作的過(guò)程中應(yīng)采用盲法。待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法應(yīng)平行操作，整個(gè)試驗(yàn)應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量控制。
1.4.2.2建議本產(chǎn)品試驗(yàn)檢測(cè)周期至少5天，以客觀反映實(shí)際情況。
1.4.2.3擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)試驗(yàn)時(shí)間將提高試驗(yàn)的可靠性，申請(qǐng)人應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評(píng)價(jià)。
1.4.3數(shù)據(jù)收集和處理
1.4.3.1應(yīng)首先進(jìn)行離群值觀察，離群值的個(gè)數(shù)不得超過(guò)限值。若未超限，可刪除離群值后進(jìn)行分析；若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時(shí)重新收集樣本進(jìn)行分析。離群值分析和處理方法應(yīng)有依據(jù)。
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，建議進(jìn)行相關(guān)性分析，給出相關(guān)系數(shù)，進(jìn)行回歸分析給出回歸方程和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的散點(diǎn)圖，并對(duì)相關(guān)系數(shù)和回歸方程的斜率進(jìn)行顯著性分析。結(jié)合試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果應(yīng)能證實(shí)待評(píng)價(jià)試劑相對(duì)于對(duì)比試劑/參考方法檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯偏差或偏差在允許誤差范圍內(nèi)。另外，在臨床評(píng)估方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)。
具體數(shù)據(jù)分析方法如下：
用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評(píng)價(jià)試劑結(jié)果，x是對(duì)比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是決定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
建議給出待評(píng)價(jià)試劑對(duì)比試劑之間的差值（偏差）及比值（偏差）散點(diǎn)圖。
如產(chǎn)品適用不同的具有可比性的樣本類型，如選擇在臨床評(píng)價(jià)中對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行評(píng)估，則考慮到對(duì)不同樣本類型的檢測(cè)結(jié)果可能存在一定差異，故建議對(duì)不同樣本類型分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以對(duì)待評(píng)價(jià)試劑的臨床性能進(jìn)行綜合分析。
1.5臨床評(píng)價(jià)報(bào)告
臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施情況和數(shù)據(jù)分析方法等進(jìn)行清晰的描述。應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：
1.5.1基本信息，如產(chǎn)品名稱、申請(qǐng)人名稱及聯(lián)系方式、試驗(yàn)時(shí)間及地點(diǎn)等。
1.5.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)，詳細(xì)說(shuō)明對(duì)比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量要求、設(shè)盲要求、統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇等內(nèi)容。
1.5.3試驗(yàn)實(shí)施情況，具體包括：
1.5.3.1樣本選擇情況，包括例數(shù)、樣本分布等。樣本含量應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明計(jì)算方法及依據(jù)。
1.5.3.2臨床評(píng)價(jià)所用產(chǎn)品信息，如評(píng)價(jià)用試劑、對(duì)比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號(hào)、批號(hào)等。
1.5.3.3實(shí)驗(yàn)過(guò)程描述。
1.5.3.4試驗(yàn)管理，包括參加人員、質(zhì)量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問(wèn)題及處理措施等。
1.5.3.5數(shù)據(jù)分析及評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)，根據(jù)確定的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行合理評(píng)價(jià)。
1.5.3.6評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)表
應(yīng)以附件形式對(duì)入組的樣本情況進(jìn)行匯總描述，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：可溯源樣本編號(hào)、樣本基本信息、樣本類型、評(píng)價(jià)用試劑和對(duì)比試劑/方法檢測(cè)結(jié)果、樣本臨床背景信息或臨床診斷信息（如適用）等。
1.5.3.7評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)由申請(qǐng)人/代理人簽章。
1.6其他評(píng)價(jià)資料
除以上臨床評(píng)價(jià)報(bào)告外，對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)的相關(guān)文獻(xiàn)，可作為補(bǔ)充臨床評(píng)價(jià)資料提交。應(yīng)參照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的文獻(xiàn)檢索要求進(jìn)行文獻(xiàn)的檢索、篩選和分析。
2.臨床試驗(yàn)途徑
臨床試驗(yàn)的開(kāi)展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫(xiě)等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。
（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料
主要參考YY/T0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個(gè)生命周期。要體現(xiàn)申請(qǐng)人風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)計(jì)劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)過(guò)程。對(duì)于上市前風(fēng)險(xiǎn)管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在上市后開(kāi)展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，采取控制措施，更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。
腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)參考YY/T0316—2016行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)要求，逐一進(jìn)行回答，也可以用列表的方式列示。剩余風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，一定要確認(rèn)逐一采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施后，是否會(huì)引入或造成更大的風(fēng)險(xiǎn)，只有新引入風(fēng)險(xiǎn)能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險(xiǎn)，方能認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)受控。腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與受益分析，受益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可接受。
提供腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑產(chǎn)品上市前風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾：
—風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施。
—綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。
—已有恰當(dāng)方法獲得與申請(qǐng)人申報(bào)的腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。
應(yīng)隨風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告一并附上包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：
—產(chǎn)品安全特征清單。
—產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)危害及分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）。
—風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯報(bào)表。
對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)，以及如何將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受程度的內(nèi)容。從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見(jiàn)的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面分析并闡述相應(yīng)的防范措施。
1.風(fēng)險(xiǎn)分析方法
1.1在對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的判定及分析中，要考慮合理的可預(yù)見(jiàn)的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。
1.2風(fēng)險(xiǎn)判定及分析應(yīng)包括：對(duì)于患者的危害、對(duì)于操作者的危害和對(duì)于環(huán)境的危害。
1.3風(fēng)險(xiǎn)形成的初始原因應(yīng)包括：人為因素，產(chǎn)品組成成分的危害，原材料危害，綜合危害，環(huán)境條件。
1.4風(fēng)險(xiǎn)判定及分析考慮的問(wèn)題包括：腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑原材料生物學(xué)危害；產(chǎn)品質(zhì)量是否會(huì)導(dǎo)致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語(yǔ)言、注意事項(xiàng)以及使用方法的準(zhǔn)確性；使用過(guò)程可能存在的危害等。
2.風(fēng)險(xiǎn)分析清單
腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 0316—2016的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：
2.1產(chǎn)品定量分析是否準(zhǔn)確（依據(jù)YY/T 0316—2016 附錄C）；
2.2危害分析是否全面（依據(jù)YY/T 0316—2016附錄H）；
2.3風(fēng)險(xiǎn)可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險(xiǎn)的措施及采取措施后風(fēng)險(xiǎn)的可接收程度，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。
根據(jù)YY/T 0316—2016附錄H對(duì)該產(chǎn)品已知或可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定，腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)至少應(yīng)包括對(duì)以下主要危害的風(fēng)險(xiǎn)分析，申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害。針對(duì)產(chǎn)品的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)，申請(qǐng)人應(yīng)采取應(yīng)對(duì)措施，確保風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度。
表1 產(chǎn)品的主要危害（舉例）
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危害類型 |
可預(yù)見(jiàn)的事件及 事件序列 |
危害處境 |
產(chǎn)生的后果或損壞 |
采取的措施 |
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生物學(xué)危害 |
生物污染 |
產(chǎn)品中污染有病原微生物 |
微生物污染可引起產(chǎn)品的嚴(yán)重檢測(cè)錯(cuò)誤、可能導(dǎo)致操作人員感染 |
對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的過(guò)濾、分裝等環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制，嚴(yán)格按照各工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作；對(duì)生物源材料病原微生物進(jìn)行控制 |
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由于廢物和（或）醫(yī)療器械處置的污染 |
不正確的廢物處理 |
有可能造成污染環(huán)境 |
嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)中的規(guī)定進(jìn)行操作 |
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化學(xué)危害 |
毒性 |
皮膚直接接觸產(chǎn)品 |
導(dǎo)致操作人員中毒 |
嚴(yán)格按照各工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及使用說(shuō)明書(shū)中的規(guī)定進(jìn)行操作 |
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降解 |
不正當(dāng)?shù)牟僮?/span> |
降解可導(dǎo)致產(chǎn)品檢測(cè)靈敏度降低 |
嚴(yán)格按照各工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作 |
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操作危害 |
不適當(dāng)?shù)臉?biāo)記 |
操作人員的錯(cuò)誤操作 |
可引起檢測(cè)錯(cuò)誤 |
嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)中的規(guī)定進(jìn)行操作 |
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不適當(dāng)?shù)牟僮髡f(shuō)明 |
說(shuō)明書(shū)的不精確描述 |
可引起檢測(cè)錯(cuò)誤 |
嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)中的規(guī)定進(jìn)行操作 |
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由不熟練、未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用 |
操作人員的錯(cuò)誤操作 |
可引起檢測(cè)錯(cuò)誤 |
嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)中的規(guī)定進(jìn)行操作 |
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錯(cuò)誤或判斷錯(cuò)誤 |
操作人員的錯(cuò)誤操作 |
可引起檢測(cè)錯(cuò)誤 |
嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)中的規(guī)定進(jìn)行操作 |
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使用者未使用試劑盒內(nèi)配備的樣本稀釋液和質(zhì)控品（如適用） |
樣本加樣過(guò)程操作不當(dāng)或質(zhì)控品使用差錯(cuò)誤 |
可引起檢測(cè)錯(cuò)誤 |
說(shuō)明書(shū)中應(yīng)有詳細(xì)的樣本稀釋及加樣要求和質(zhì)控品的使用方法 |
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信息危害 |
失誤和認(rèn)知檢索錯(cuò)誤 |
操作人員的錯(cuò)誤操作 |
可引起檢測(cè)錯(cuò)誤 |
嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)中的規(guī)定進(jìn)行操作 |
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疏忽和出錯(cuò) |
操作人員的錯(cuò)誤操作 |
可引起檢測(cè)錯(cuò)誤 |
嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)中的規(guī)定進(jìn)行操作 |
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違反或縮減說(shuō)明書(shū)、程序等 |
操作人員的錯(cuò)誤操作 |
可引起檢測(cè)錯(cuò)誤 |
嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)中的規(guī)定進(jìn)行操作 |
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對(duì)醫(yī)療器械壽命中止缺少適當(dāng)?shù)臎Q定 |
說(shuō)明書(shū)的不精確描述 |
可引起檢測(cè)錯(cuò)誤 |
完善說(shuō)明書(shū)中使用說(shuō)明 |
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說(shuō)明書(shū)中對(duì)試劑的使用條件沒(méi)有描述；適用的血漿樣本所采用的抗凝劑沒(méi)有明確要求 |
操作者未能在要求的環(huán)境下進(jìn)行正確的操作 |
可引起檢測(cè)錯(cuò)誤 |
說(shuō)明書(shū)中對(duì)產(chǎn)品適合的使用條件有描述；明確本試劑適合的抗凝劑種類 |
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功能性失效的危害 |
不適當(dāng)?shù)陌b |
操作人員的錯(cuò)誤操作 |
造成產(chǎn)品降解、污染，使產(chǎn)品性能降低 |
嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)中的規(guī)定進(jìn)行操作 |
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產(chǎn)品標(biāo)識(shí)不恰當(dāng) |
產(chǎn)品標(biāo)識(shí)不恰當(dāng)，直接影響產(chǎn)品的運(yùn)輸儲(chǔ)存和檢測(cè)結(jié)果 |
產(chǎn)品失效 |
在產(chǎn)品標(biāo)簽樣稿中，對(duì)產(chǎn)品標(biāo)識(shí)包括包裝盒（中包裝）標(biāo)識(shí)盒運(yùn)輸貯存標(biāo)識(shí)做出詳細(xì)規(guī)定，各種標(biāo)識(shí)設(shè)置符合法規(guī)的規(guī)定，并隨著法規(guī)的更新及時(shí)進(jìn)行修改和完善 |
由于腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑的功能和結(jié)構(gòu)的差異，本章給出的風(fēng)險(xiǎn)要素及其示例是常見(jiàn)的而不是全部的。上述部分只是風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的組成部分，不是風(fēng)險(xiǎn)管理的全部。申請(qǐng)人應(yīng)按照YY/T 0316—2016中規(guī)定的過(guò)程和方法，在產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)建立、形成文件和保持一個(gè)持續(xù)的過(guò)程，用以判定與醫(yī)療器械有關(guān)的危害、估計(jì)和評(píng)價(jià)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)、控制這些風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視上述控制的有效性，以充分保證產(chǎn)品的安全和有效。
（九）產(chǎn)品技術(shù)要求
擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014年第44號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。
申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、分析性能評(píng)估等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的有關(guān)要求，編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求。
腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑的產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)主要包括：外觀、溯源性、準(zhǔn)確度、檢出限、線性、重復(fù)性、批間差等。技術(shù)要求應(yīng)不低于YY/T 1451—2016《腦利鈉肽和氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑（盒）（定量標(biāo)記免疫分析法）》的要求。
（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告
根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》要求，注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告及產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)應(yīng)由具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具。
目前，腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑尚無(wú)適用的國(guó)家參考品/標(biāo)準(zhǔn)品，可采用企業(yè)參考品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，但企業(yè)參考品的具體信息應(yīng)明確。如有適用的國(guó)家參考品/標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布，則申請(qǐng)人應(yīng)采用國(guó)家參考品/標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，并在產(chǎn)品技術(shù)要求中寫(xiě)明相應(yīng)內(nèi)容。
（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)
說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本采集及處理、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，境外產(chǎn)品的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。
結(jié)合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，下面對(duì)腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)申請(qǐng)人更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。
1．【產(chǎn)品名稱】
1.1試劑盒名稱由三部分組成。被測(cè)物質(zhì)的名稱、用途、方法或者原理。被測(cè)物質(zhì)名稱應(yīng)根據(jù)相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第4版）》相應(yīng)物質(zhì)名稱編寫(xiě)，檢驗(yàn)的方法或者原理應(yīng)明確到細(xì)分的具體方法學(xué)，如：氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）檢測(cè)試劑（磁微粒化學(xué)發(fā)光法）。
2.【包裝規(guī)格】
如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。
3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：
3.1試劑盒用于定量檢測(cè)人×××樣本中的腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體。其中，×××應(yīng)寫(xiě)明適用的樣本類型為血清、血漿還是全血，上述內(nèi)容均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評(píng)估資料和臨床評(píng)價(jià)資料支持。
3.2與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。
4.【檢驗(yàn)原理】
應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。
5.【主要組成成分】
5.1 說(shuō)明試劑盒包含組成、數(shù)量、濃度或含量等信息。
5.2 建議對(duì)所包被抗體的相關(guān)信息進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。
5.3 對(duì)于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）：
5.3.1注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，溯源性資料應(yīng)寫(xiě)明溯源的最高級(jí)別（應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考方法的發(fā)布單位及編號(hào)）。
5.3.2應(yīng)明確說(shuō)明質(zhì)控品的生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特性，應(yīng)明確靶值范圍（如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單）。
5.4 應(yīng)明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換，如可互換，則需提供相應(yīng)的性能驗(yàn)證資料。
5.5 對(duì)于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材（封板膜、自封袋）、質(zhì)量控制證書(shū)、賦值表（靶值單）、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。
6.【儲(chǔ)存條件及有效期】
6.1對(duì)試劑的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性（如適用）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、凍融次數(shù)限制（如適用）等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。
6.2不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說(shuō)明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。
注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”。
6.3生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見(jiàn)標(biāo)簽）。
7.【適用儀器】
7.1如適用儀器為酶標(biāo)儀則需給出對(duì)酶標(biāo)儀配置的要求。
7.2如適用儀器為非通用的儀器則需寫(xiě)明具體適用儀器的型號(hào)，不能泛指某一系列儀器，并且與分析性能評(píng)估資料一致。
8.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：
8.1樣本收集要求：樣本中的BNP在血液中各種酶的作用下較易分解，因此應(yīng)對(duì)樣本收集方式提出要求。
8.2血液樣本應(yīng)當(dāng)說(shuō)明對(duì)采血管及抗凝劑的要求：明確樣本類型、采血管材質(zhì)和抗凝劑。有關(guān)描述均應(yīng)建立在相關(guān)性能評(píng)價(jià)及穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)上。
8.3樣本處理、運(yùn)送及保存：對(duì)血液樣本離心條件的要求，冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否需恢復(fù)至室溫，凍融次數(shù)的要求。
9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟
9.1試驗(yàn)環(huán)境：溫、濕度條件及樣本復(fù)溫等要求。
9.2試劑使用方法、注意事項(xiàng)，試劑開(kāi)封后注意事項(xiàng)等。
9.3待測(cè)樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。
9.4明確樣本檢測(cè)的操作步驟。
9.5校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制方法。對(duì)需專用儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。
9.6質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。
9.7結(jié)果計(jì)算：對(duì)于手工/半自動(dòng)儀器，說(shuō)明校準(zhǔn)曲線擬合方式及結(jié)果計(jì)算方法。
10.【參考區(qū)間】
應(yīng)按照不同性別、年齡，分別說(shuō)明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區(qū)間的確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。
11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
結(jié)合質(zhì)控品對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。明確有可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素，明確說(shuō)明對(duì)何種條件下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，以及在確認(rèn)試驗(yàn)時(shí)對(duì)待測(cè)樣本可能采取的優(yōu)化條件等進(jìn)行詳述。
如樣本濃度超出線性范圍后，應(yīng)明確最大可稀釋倍數(shù)及稀釋液種類，并提供相應(yīng)的支持性研究資料。
12.【檢驗(yàn)方法局限性】至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：
12.1本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。
12.2已知NT-proBNP主要通過(guò)腎臟代謝，有腎病的患者可能會(huì)出現(xiàn)NT-proBNP升高的現(xiàn)象，需要進(jìn)行鑒別診斷。
12.3已知BNP及NT-proBNP參考值受到年齡因素的影響，對(duì)于老年人檢測(cè)時(shí)應(yīng)考慮年齡因素判定結(jié)果。
12.4患有急性心肌梗塞的病人、腎臟透析病人和已經(jīng)進(jìn)行過(guò)腎透析的病人的利鈉肽的濃度可能會(huì)升高。（NT-proBNP適用）。
12.5患者的樣本中可能含有異嗜性抗體，這些抗體會(huì)干擾免疫試驗(yàn)，導(dǎo)致結(jié)果假性升高或下降。
12.6干擾物質(zhì)及鉤狀效應(yīng)（HOOK效應(yīng)，如適用）對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。明確干擾物對(duì)測(cè)定的影響，同時(shí)列出干擾物的具體濃度，不應(yīng)使用模糊的描述方式。
13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】詳述以下性能指標(biāo)：
至少應(yīng)包括：準(zhǔn)確度、檢出限、線性、重復(fù)性、批間差。
14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
14.1如使用冰箱中冷藏保存的檢測(cè)試劑建議檢測(cè)前應(yīng)從冰箱內(nèi)取出，放置到室溫再打開(kāi)使用，否則會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。
14.2有關(guān)試驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。
14.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋，建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告中注明所用試劑特征（如參考區(qū)間或方法學(xué)）。
14.4有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過(guò)了HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測(cè)，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。提示對(duì)于潛在傳染源的處理方式。
14.5對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。
14.6對(duì)于動(dòng)物源性組分，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。
三、審查關(guān)注點(diǎn)
（一）產(chǎn)品原料的選擇是影響最終產(chǎn)品的重要因素，腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑通常選用抗BNP/NT-proBNP單克隆或多克隆抗體建立起來(lái)的免疫學(xué)測(cè)定方法，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注抗體的制備工藝及純化方式。
（二）該產(chǎn)品暫無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，申請(qǐng)人可建立自己的企業(yè)參考品，參考品來(lái)源應(yīng)穩(wěn)定，并明確建立過(guò)程。其溯源性應(yīng)符合GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求。
（三）生產(chǎn)工藝中包被液種類、包被濃度的選取，對(duì)產(chǎn)品的反應(yīng)強(qiáng)弱、本底值、基準(zhǔn)值、靈敏度、非特異性均會(huì)產(chǎn)生較大影響。在審評(píng)過(guò)程中應(yīng)對(duì)以上工藝重點(diǎn)關(guān)注。
（四）由于BNP影響因素較多，對(duì)環(huán)境溫度變化敏感，所選用的抗凝劑種類及采血管材質(zhì)會(huì)對(duì)其檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確度產(chǎn)生影響，建議使用塑料管作為血樣采集管，在審評(píng)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注使用環(huán)境溫度、抗凝劑種類、采血管材質(zhì)等內(nèi)容。
（五）在交叉反應(yīng)物質(zhì)的選取過(guò)程中，應(yīng)考慮結(jié)構(gòu)類似物的干擾。
（六）有文獻(xiàn)顯示BNP在人體內(nèi)的半衰期為22分鐘，體外室溫下穩(wěn)定性為4小時(shí)，由于各企業(yè)的原料選擇、工藝過(guò)程的不同，BNP在體外室溫穩(wěn)定性也不盡相同，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其樣本儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)姆€(wěn)定性，并在“樣本收集要求”中予以提示。
（七）BNP/NT-proBNP預(yù)期值呈現(xiàn)年齡、性別差異，在臨床評(píng)估試驗(yàn)對(duì)試驗(yàn)人群的選擇、參考區(qū)間的確立/驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)予以體現(xiàn)。
（八）說(shuō)明書(shū)中預(yù)期用途、儲(chǔ)存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評(píng)估資料的研究結(jié)論相一致。
（九）審查產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)應(yīng)注意產(chǎn)品應(yīng)符合YY/T 1451—2016《腦利鈉肽和氨基末端腦利鈉肽前體檢測(cè)試劑（盒）（定量標(biāo)記免疫分析法）》有關(guān)規(guī)定。
（十）本指導(dǎo)原則中涉及的“室溫（常溫）”根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版的解釋，系指10℃—30℃，應(yīng)與申報(bào)資料中所涉及的驗(yàn)證資料相關(guān)溫度內(nèi)容對(duì)應(yīng)。
四、名詞解釋
（一）準(zhǔn)確度（Accuracy）。一個(gè)測(cè)量值與可接受的參考值間的一致程度。
（二）分析特異性（Analytical Specificity）。測(cè)量程序只測(cè)量被測(cè)量物的能力。用于描述檢測(cè)程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時(shí)只測(cè)量被測(cè)量物的能力。通常以一個(gè)被評(píng)估的潛在干擾物清單來(lái)描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度（潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物）。
（三）線性（Linearity）。在給定測(cè)量范圍內(nèi)，給出的測(cè)量結(jié)果與樣本中實(shí)際存在的被測(cè)量物的值成比例的能力。線性是描述一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的測(cè)量示值或測(cè)量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。
（四）精密度（Precision）。在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測(cè)試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測(cè)量不精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。
（五）檢出限。描述一個(gè)檢驗(yàn)程序以特定置信水平能報(bào)告為存在的被測(cè)量最低值，它也被用來(lái)指最小可檢測(cè)濃度。（在給定聲稱物質(zhì)中存在某成分的誤判概率為α時(shí)，聲稱不存在該成分的誤判概率為β，IUPAC（國(guó)際理論化學(xué)與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)）建議α和β默認(rèn)值等于0.05）
（六）待評(píng)價(jià)系統(tǒng)。擬進(jìn)行性能評(píng)估的產(chǎn)品。
（七）待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液。待測(cè)物與相應(yīng)的溶劑混合后制備的標(biāo)準(zhǔn)液。
（八）基礎(chǔ)樣本。樣本與相應(yīng)的溶劑混合制備成基礎(chǔ)樣本。
（九）待回收分析樣本。樣本與相應(yīng)的待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)液混合制備成待回收分析樣本。
五、編寫(xiě)單位
天津市醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。
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