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關(guān)于對(duì)《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》征求意見的通知
2016-04-27 16:16
各有關(guān)單位：
為規(guī)范髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)和技術(shù)審評(píng)，我中心組織起草了《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，會(huì)同專家討論后達(dá)成初步共識(shí)，現(xiàn)已形成征求意見稿。
為進(jìn)一步完善指導(dǎo)原則的制定，保證其科學(xué)合理性和實(shí)際可操作性，即日起在網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者和從業(yè)人員提出意見和建議，并于2016年6月01日前以電子郵件的形式反饋至我中心審評(píng)二處聯(lián)系人。
聯(lián) 系 人：張家振；閔 玥
聯(lián)系電話：010-68390639；010-68390640
電子郵箱：zhangjz@cmde.org.cn；minyue@cmde.org.cn
附件1：髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）（下載）
附件2：意見反饋表（下載）
國家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
2016年04月27日
附件1
髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（征求意見稿）
一、前言
髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)作為骨科植入性醫(yī)療器械，在治療損傷或患病的髖關(guān)節(jié)時(shí)發(fā)揮重要作用，其安全性及有效性直接影響治療的效果。本指導(dǎo)原則旨在為申請(qǐng)人進(jìn)行髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)督管理部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考。
本指導(dǎo)原則系對(duì)髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。
本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。
二、指導(dǎo)原則適用范圍
本指導(dǎo)原則涉及的產(chǎn)品適用于人工髖關(guān)節(jié)假體置換，包括髖臼部件（髖臼外杯、緊固螺釘、髖臼內(nèi)襯、整體式髖臼）、股骨部件（股骨頭（含雙極頭與行標(biāo)一致）、股骨頸、股骨柄）、中置器、骨水泥遠(yuǎn)端塞等，由YY0118《關(guān)節(jié)置換植入物 髖關(guān)節(jié)假體》標(biāo)準(zhǔn)中已認(rèn)可的金屬材料、高分子材料或陶瓷材料制成。本指導(dǎo)原則不包含表面置換型髖關(guān)節(jié)假體、特殊設(shè)計(jì)或個(gè)性化定制的髖關(guān)節(jié)假體。
三、注冊(cè)單元的劃分
髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)可按照系統(tǒng)劃分注冊(cè)單元，亦可以組件為注冊(cè)單元進(jìn)行申報(bào)：
（一）若按照系統(tǒng)進(jìn)行申報(bào)，根據(jù)產(chǎn)品的固定方式、固定原理、適應(yīng)癥，將產(chǎn)品劃分如下注冊(cè)單元：
1、骨水泥型髖關(guān)節(jié)假體、
2、非骨水泥型髖關(guān)節(jié)假體、
3、混合型髖關(guān)節(jié)假體、
4、短柄髖關(guān)節(jié)假體（通常CT值≤120mm）。
（二）若以同一系統(tǒng)內(nèi)單一組件或多個(gè)組件為注冊(cè)單元進(jìn)行申報(bào)，須明確與該產(chǎn)品配合的組件名稱。
（三）材質(zhì)不同的同類組件應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元，做為單一整體組配或組合使用的組件可以按同一注冊(cè)單元申報(bào)。如：不同材質(zhì)的股骨柄應(yīng)做不同的注冊(cè)單元申報(bào)；做為同一系統(tǒng)組件配合使用的、材質(zhì)已確定且唯一的股骨柄、球頭、髖臼內(nèi)襯、外杯，雖組件間材質(zhì)不同，也可做為同一注冊(cè)單元申報(bào)。
（四）產(chǎn)品主要工藝方法不同，如鍛造、鑄造、不同熱源的增材制造等，也應(yīng)視為不同注冊(cè)單元。
四、技術(shù)審查要點(diǎn)
（一）產(chǎn)品的基本信息，包括：
1．產(chǎn)品組成以及每個(gè)組件的名稱和型號(hào)；提供產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格的劃分原則。
2．產(chǎn)品各組件的材料牌號(hào)及其符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)，材料牌號(hào)的描述應(yīng)與符合的標(biāo)準(zhǔn)一致。進(jìn)口產(chǎn)品材料牌號(hào)的描述及其符合的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與原產(chǎn)國上市證明文件/說明書一致，且不低于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。
3．產(chǎn)品的表面改性處理情況，例如涂層、噴砂粗化處理等及其相關(guān)的制備工藝；
4．提供體現(xiàn)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征及技術(shù)特點(diǎn)的結(jié)構(gòu)圖，以及各組件的幾何結(jié)構(gòu)和每項(xiàng)設(shè)計(jì)特征的功能說明；產(chǎn)品典型結(jié)構(gòu)示意圖中明確重要尺寸的起止點(diǎn)以及可用尺寸范圍的整體說明；明確產(chǎn)品的幾何尺寸、公差及表面粗糙度，如股骨柄長、CT值、頸干角、錐連接、球頭直徑、關(guān)節(jié)面表面粗糙度等識(shí)別產(chǎn)品規(guī)格特征、結(jié)構(gòu)和配伍的重要尺寸，不少于YY/T0809.1的要求。
5．提供產(chǎn)品的適用范圍、禁忌癥，并提供相應(yīng)的文獻(xiàn)資料以論證其范圍的合理性。以部件進(jìn)行申報(bào)的產(chǎn)品應(yīng)明確與產(chǎn)品配合使用的部件，并對(duì)其匹配的合理性予以說明。
（二）產(chǎn)品的性能研究資料：
對(duì)于擬上市產(chǎn)品，申請(qǐng)人應(yīng)在預(yù)期用途、部件材料、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、尺寸范圍、靜/動(dòng)態(tài)力學(xué)性能和磨損試驗(yàn)等方面與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，以證明其具有相同的安全有效性。
1．股骨柄力學(xué)性能驗(yàn)證資料
為了證明產(chǎn)品可以長期安全有效的應(yīng)用于預(yù)期患者，申請(qǐng)人應(yīng)在申報(bào)的產(chǎn)品中選擇最差情況的股骨柄和股骨頸實(shí)施動(dòng)態(tài)疲勞試驗(yàn)，最差情況的選擇建議采用有限元分析方法并給出分析報(bào)告。動(dòng)態(tài)疲勞試驗(yàn)應(yīng)包括：
帶柄股骨部件的柄部疲勞性能應(yīng)根據(jù)ISO7206-4進(jìn)行試驗(yàn)并符合其要求，股骨柄疲勞次數(shù)應(yīng)達(dá)5×106次；注意應(yīng)按照產(chǎn)品CT值范圍的不同（CT值≤120mm、120mm＜CT值＜250mm、CT≥250mm）選取對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)條件，分別通過有限元分析得出最差情況并進(jìn)行疲勞試驗(yàn)。
帶柄股骨部件的頭頸部疲勞性能應(yīng)根據(jù)ISO7206-6進(jìn)行試驗(yàn)并符合其要求，股骨頸疲勞次數(shù)應(yīng)達(dá)107次。
2．產(chǎn)品涂層力學(xué)測(cè)試研究資料
磷酸鈣涂層應(yīng)符合ASTM F1609的規(guī)定。
羥基磷灰石涂層應(yīng)符合GB 23101.2的規(guī)定。
對(duì)于熱噴涂于基體表面的金屬涂層，應(yīng)規(guī)定涂層厚度、孔隙率和平均孔隙率截距的要求，提供測(cè)試方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。并按照 ASTM F1044、F1147、F1160 分別進(jìn)行剪切試驗(yàn)、拉伸試驗(yàn)、剪切和彎曲剝脫疲勞試驗(yàn)。一般情況下，剪切強(qiáng)度應(yīng)不低于20MPa，拉伸強(qiáng)度應(yīng)不低于22MPa，疲勞試驗(yàn)應(yīng)經(jīng)歷107正應(yīng)力循環(huán)或持續(xù)到樣件失效。還應(yīng)按照ASTM F1978進(jìn)行耐磨性能試驗(yàn)，涂層的磨損滿足100個(gè)周期后，質(zhì)量損耗總值小于65mg。
3． 對(duì)于組配式的股骨柄、股骨頸組件，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)組件之間連接、微動(dòng)和腐蝕進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)結(jié)果的可接受性進(jìn)行論證。
4．髖關(guān)節(jié)磨損試驗(yàn)
申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品關(guān)節(jié)面的匹配合理性予以論證，如摩擦面選擇依據(jù)、球頭直徑對(duì)磨損量的影響等，并選取預(yù)期配合使用關(guān)節(jié)面的最差情形提供磨損試驗(yàn)，提供其結(jié)果可接受的依據(jù)。髖關(guān)節(jié)的磨損試驗(yàn)應(yīng)按照YY/T0651.1&2、ISO 14242、ISO17853等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。
5． 針對(duì)高交聯(lián)超高分子量聚乙烯髖臼內(nèi)襯，應(yīng)按YY/T0811要求列出材料各參數(shù)接受限及其確定的依據(jù)。
6．陶瓷股骨頭、陶瓷內(nèi)襯的性能要求
對(duì)于陶瓷股骨頭應(yīng)提供：破碎實(shí)驗(yàn)(接觸破壞實(shí)驗(yàn))、疲勞實(shí)驗(yàn)、人體模擬破碎實(shí)驗(yàn)(通過疲勞實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行)、脫出實(shí)驗(yàn)、旋轉(zhuǎn)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)等資料。
對(duì)于陶瓷內(nèi)襯應(yīng)提供：破碎實(shí)驗(yàn)(接觸破壞實(shí)驗(yàn))、疲勞實(shí)驗(yàn)、人體模擬破碎實(shí)驗(yàn)(通過疲勞實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行)、壓出實(shí)驗(yàn)、旋轉(zhuǎn)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、撬出實(shí)驗(yàn)等資料 。
7．MRI相容性測(cè)試
如申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行了MRI相容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)根據(jù)研究報(bào)告，列出MRI試驗(yàn)設(shè)備、磁場(chǎng)強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力及偽影評(píng)估結(jié)果。如申請(qǐng)人未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MRI相容性的相關(guān)驗(yàn)證，應(yīng)重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在磁共振(MRI)環(huán)境下對(duì)該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測(cè)試評(píng)估。并在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)審慎使用。
（三）產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和過程控制：
1．詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖；
2．明確特殊過程和關(guān)鍵工藝（如燒結(jié)涂層等），提供特殊過程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工藝的驗(yàn)證資料；
3．明確表面處理工藝（如噴砂、噴丸、等離子噴涂、燒結(jié)涂層、陽極氧化等）；
4．明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液、粘結(jié)劑、拋光劑等）質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；
5．明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料；
（四）產(chǎn)品滅菌確認(rèn)
對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照國標(biāo)GB 18280或ISO 11137《醫(yī)療保健產(chǎn)品-滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制要求- 輻射滅菌》。
對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報(bào)告，具體可參照國標(biāo)GB 18279或ISO 11135《醫(yī)療器械-環(huán)氧乙烷滅菌-確認(rèn)和常規(guī)控制》。
非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應(yīng)明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)，建議根據(jù)WS310.2醫(yī)院消毒供應(yīng)中心-第2部分-清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范。
（五）產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗(yàn)證資料
滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品有效期（貨架壽命）的驗(yàn)證資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗(yàn)證資料。滅菌驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中應(yīng)明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)；老化試驗(yàn)后需要對(duì)包裝完整性和包裝強(qiáng)度的評(píng)價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)?；若申?qǐng)人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證資料，則應(yīng)提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。
對(duì)于非滅菌產(chǎn)品，產(chǎn)品有效期的確定應(yīng)該建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請(qǐng)人在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)應(yīng)提供產(chǎn)品有效期（包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性和無菌狀態(tài)持續(xù)性的保證期限）的驗(yàn)證報(bào)告及內(nèi)包裝材料信息。
（六）生物相容性評(píng)價(jià)
產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)按照GB/T16886.1中的系統(tǒng)方法框圖及國食藥監(jiān)械[2007]345號(hào)文中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，補(bǔ)充進(jìn)行必要的生物相容性測(cè)試。
五、產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理資料
根據(jù)YY/T0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識(shí)別髖關(guān)節(jié)假體的設(shè)計(jì)、原材料采購、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征,從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、能量危害（若涉及）、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
提供一份產(chǎn)品決定上市前，對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告并在報(bào)告中說明和承諾：
風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；
綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；
已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。
風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料。至少應(yīng)包括：
（一）產(chǎn)品安全特征清單；
（二）產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）；
（三）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。
風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及相關(guān)資料的要求可參考附錄I《髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求》。
六、產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則進(jìn)行編寫。
注冊(cè)產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。髖關(guān)節(jié)假體技術(shù)要求中的性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定是技術(shù)要求的主要內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行有效的相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定，如YY0018等，應(yīng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào)。產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)針對(duì)終產(chǎn)品制定，且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)列表見附錄Ⅱ。
對(duì)同一注冊(cè)單元中存在多種型號(hào)和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型 號(hào)及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應(yīng)圖示及數(shù)據(jù)表格對(duì)逐型號(hào)規(guī)格 進(jìn)行說明。
七、產(chǎn)品的注冊(cè)檢驗(yàn)
典型性產(chǎn)品的選擇：產(chǎn)品應(yīng)按不同材質(zhì)分別選取典型性產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)，在同一注冊(cè)單元內(nèi)，髖臼外杯、緊固螺釘、髖臼內(nèi)襯、股骨頭、股骨頸、股骨柄、中置器、骨水泥遠(yuǎn)端塞等應(yīng)分別檢測(cè)。
八、產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)
髖關(guān)節(jié)假體應(yīng)在滿足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對(duì)比、分析、評(píng)價(jià)，并按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求的項(xiàng)目和格式出具評(píng)價(jià)報(bào)告。
九、產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)
全髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)臨床研究的總目標(biāo)是為了獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)全髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)在治療損傷或患病的髖關(guān)節(jié)過程中的作用。安全性及有效性證據(jù)將通過良好的符合規(guī)范的臨床試驗(yàn)獲得。臨床試驗(yàn)單位應(yīng)為國家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。
（一）臨床試驗(yàn)單元：
一個(gè)注冊(cè)單元內(nèi)的產(chǎn)品，申辦者應(yīng)根據(jù)預(yù)期申報(bào)的適用范圍不同（初次置換、假體翻修、腫瘤關(guān)節(jié)置換），劃分為不同的臨床試驗(yàn)單元進(jìn)行驗(yàn)證。
（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型
考慮產(chǎn)品為髖關(guān)節(jié)永久性替代植入物，屬于較高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，為了保證試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)客觀性和可比性，建議采用具有良好對(duì)照的前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。
如果申辦方采用非隨機(jī)平行對(duì)照研究，在療效評(píng)價(jià)時(shí)，有可能由于基線不均衡而導(dǎo)致無法客觀的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果，申辦方應(yīng)提供充分的理由解釋結(jié)果的客觀性和真實(shí)性。
如有證據(jù)表明同類全髖關(guān)節(jié)假體在實(shí)際臨床使用中表現(xiàn)良好，且本次申報(bào)產(chǎn)品在設(shè)計(jì)及生產(chǎn)工藝未發(fā)生實(shí)質(zhì)變化，可在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)用單組目標(biāo)值法，即臨床試驗(yàn)不設(shè)立對(duì)照組。
（三）入選、排除標(biāo)準(zhǔn)
受試者應(yīng)從需要進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的一般診斷人群中選出。申辦者及臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征及其適用范圍制定其臨床試驗(yàn)的入選/排除/退出標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象應(yīng)被排除。舉例如下：
初次置換用骨水泥型全髖關(guān)節(jié)假體臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：
1、患者年齡在18-80歲，性別不限，低于50歲的患者應(yīng)有手術(shù)的緊迫性訴求。
2、患者骨骼已成熟。
3、患者應(yīng)為具有全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)適應(yīng)癥。例如：原發(fā)性退變性髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、老年股骨頸頭下型或頭頸型骨折、股骨頭缺血壞死進(jìn)入第IV期、髖臼發(fā)育不良所致的髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或強(qiáng)直性脊柱炎等全身疾病髖關(guān)節(jié)所累、發(fā)育性髖脫位患者髖部嚴(yán)重疼痛及活動(dòng)障礙、髖部創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎、陳舊性髖臼骨折、難以良好手術(shù)復(fù)位的髖關(guān)節(jié)內(nèi)骨折。
4、受試側(cè)患肢為初次接受全髖關(guān)節(jié)置換。
5、術(shù)前，受試者愿意并且能夠簽署知情同意書。
排除標(biāo)準(zhǔn)：
1、患者神經(jīng)肌肉功能不全（例如：麻痹、肌溶解或外展肌無力）會(huì)導(dǎo)致術(shù)后髖關(guān)節(jié)不穩(wěn)定或步態(tài)異常。
2、患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求。
3、酗酒者或吸毒者、藥物濫用者。
4、預(yù)計(jì)無依從性。
5、肥胖BMI＞35。
6、已知患者對(duì)一種或多種植入的材料有過敏史。
7、髖關(guān)節(jié)或身體其他部位存在活動(dòng)性感染病灶。
8、髖關(guān)節(jié)周圍具有嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松、代謝性骨病、放射性骨病、腫瘤。
9、孕婦或哺乳期婦女。
10、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良CROWE分級(jí)3、4級(jí)。
11、體質(zhì)虛弱或因全身其他疾病不能耐受手術(shù)者，預(yù)期壽命不足2年。
12、受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學(xué)性完整性。
13、受試者入選前曾參加過其他藥物、生物制劑或器械臨床研究而未達(dá)到主要研究終點(diǎn)時(shí)限者。
對(duì)于翻修型髖關(guān)節(jié)假體、腫瘤型髖關(guān)節(jié)假體等產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。
（四）受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理
退出標(biāo)準(zhǔn)
1、受試者撤回知情同意書；
2、嚴(yán)重違反驗(yàn)證方案；
3、研究者認(rèn)為不再適合繼續(xù)進(jìn)行臨床驗(yàn)證者；
4、在臨床驗(yàn)證期間妊娠的婦女；
5、受試者死亡；
6、受試者失訪；
7、申辦者要求終止驗(yàn)證。
退出受試者的處理
1、所有退出受試者均應(yīng)保留全部源數(shù)據(jù)和源文件。當(dāng)受試者退出后，研究者應(yīng)采取多種形式如電話、郵件等盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由；
2、將終止驗(yàn)證的時(shí)間和原因詳細(xì)記錄在病例報(bào)告表上；
3、因不良事件而脫落者如經(jīng)隨訪最終判斷與試驗(yàn)器械存在因果關(guān)系，必須記錄在CRF表中，并通知申辦者。對(duì)因不良事件而終止驗(yàn)證的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定。
4、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關(guān)事宜。
（五）臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間與窗口期
臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，研究病例至少隨訪至12個(gè)月以上。應(yīng)在手術(shù)前、術(shù)后出院時(shí)、6周、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的髖關(guān)節(jié)置換假體系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)都應(yīng)該收集。如術(shù)后即刻的X射線平片，每次隨訪包括患者主訴、體格檢查、X線平片、關(guān)節(jié)功能評(píng)分、以及指導(dǎo)患者功能康復(fù)等內(nèi)容。
（六）臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)
臨床試驗(yàn)納入病例一般應(yīng)為單側(cè)髖關(guān)節(jié)置換，如病患所需行雙側(cè)置換，應(yīng)在單側(cè)植入至少3個(gè)月后，經(jīng)過評(píng)價(jià)不會(huì)對(duì)另外一側(cè)產(chǎn)生影響后，方可施行髖關(guān)節(jié)置換。否則雙側(cè)置換病例應(yīng)選取療效相對(duì)差的一側(cè)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
1．主要評(píng)價(jià)指標(biāo)
1）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：術(shù)后12個(gè)月手術(shù)前后評(píng)分改變分?jǐn)?shù)或評(píng)分“優(yōu)良率”（即：置換髖關(guān)節(jié)假體后評(píng)分達(dá)到優(yōu)、良的比例。）
2）評(píng)分方法：初次置換型、翻修型髖關(guān)節(jié)可采用Harris評(píng)分，見附錄Ⅲ，Harris評(píng)分滿分100分，90分以上為優(yōu)，80-89分為良，70-79分為可，小于70分為差；腫瘤型髖關(guān)節(jié)可采用MSTS評(píng)分，該系統(tǒng)滿分30，≥24分定義為優(yōu)， 18～23分定義為良， 12～17分定義為中，≤11分定義為差，見附錄Ⅳ。
2．次要評(píng)價(jià)指標(biāo)
1）X射線平片參數(shù):申辦者應(yīng)制定影像學(xué)成功的標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)關(guān)注假體周圍透亮線的形成（骨水泥質(zhì)量、異位骨化、假體松動(dòng)）、骨質(zhì)溶解、假體位置變化（頭頸假體下沉、髖臼假體的傾斜角度變化、髖臼假體的內(nèi)移或上移、股骨柄頸干角的變化有無內(nèi)翻或外翻等）、關(guān)節(jié)脫位等的發(fā)生率。
2）生存率：根據(jù)取出或者包括取出髖關(guān)節(jié)假體的任何一部分的病例來計(jì)算假體的生存率。發(fā)生1例與上述產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，判定臨床試驗(yàn)失敗。
3）不良事件發(fā)生率。
4）并發(fā)癥發(fā)生率，須對(duì)并發(fā)癥發(fā)生的類型、數(shù)量、比例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并論證其與植入髖關(guān)節(jié)假體的相關(guān)性。
（七）對(duì)照產(chǎn)品的選擇
對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)選擇目前臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的來源于單一廠家生產(chǎn)的同一系統(tǒng)產(chǎn)品。對(duì)照產(chǎn)品的材料、設(shè)計(jì)、適應(yīng)證與試驗(yàn)產(chǎn)品具有可比性。申辦者應(yīng)提供對(duì)照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。
（八）樣本量的估算
申辦者應(yīng)提供樣本量足以評(píng)價(jià)所申報(bào)產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)，包括以下內(nèi)容：對(duì)照組與試驗(yàn)組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)相同試驗(yàn)條件（同樣的適應(yīng)癥人群、治療時(shí)間、隨訪時(shí)間等）下的預(yù)期療效、預(yù)期的組間差異、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率、所用到的樣本量計(jì)算公式、所有的計(jì)算過程及使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件、引用的參考文獻(xiàn)等。
各申辦方應(yīng)根據(jù)各自產(chǎn)品的性能指標(biāo)選擇對(duì)照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算樣本量。
例如：
假設(shè)某隨機(jī)對(duì)照非劣效臨床試驗(yàn)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：同類產(chǎn)品的優(yōu)良率為95%、臨床認(rèn)可的非劣效界值為10%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時(shí)，每組需要84例。
該研究為隨機(jī)對(duì)照非劣效臨床試驗(yàn)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是術(shù)后12個(gè)月Harris評(píng)分。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)照產(chǎn)品的評(píng)分為90±10分，臨床認(rèn)可的非劣效界值為5，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時(shí)，每組需70例。
該研究為單組目標(biāo)值試驗(yàn)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是術(shù)后12個(gè)月Harris評(píng)分“優(yōu)良率”。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，研究產(chǎn)品的優(yōu)良率為95%，臨床認(rèn)可的目標(biāo)值為85%，則在雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率10%時(shí)，需87例。
決定樣本量的關(guān)鍵因素有：研究類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、對(duì)照組與試驗(yàn)組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期療效、非劣效界值或目標(biāo)值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率等。
若進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照非劣效試驗(yàn)，則需明確對(duì)照產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認(rèn)可的非劣效界值；若進(jìn)行單組目標(biāo)值試驗(yàn)，則需明確試驗(yàn)產(chǎn)品預(yù)期療效和臨床認(rèn)可的目標(biāo)值。
（九）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征
1、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；
2、臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的診斷、分期、分級(jí)及影像學(xué)參數(shù)、伴隨疾病、其他關(guān)節(jié)問題、風(fēng)險(xiǎn)因素、放射學(xué)描述（CCD、腿長、偏心距等）；
3、合并癥：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良(鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵)、貧血、激素缺乏(生長激素、甲狀旁腺素等)、放射治療、手術(shù)史、糖尿病史、高血壓、冠心病、肺功能情況、免疫學(xué)疾病等。
（十）統(tǒng)計(jì)分析方法
應(yīng)明示具體的統(tǒng)計(jì)分析方法以及統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。
數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。
臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法等應(yīng)在方案中事先予以說明，并進(jìn)行不同分析策略的靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。
主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。
對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。
對(duì)驗(yàn)證期間發(fā)生的所有有害事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗(yàn)證產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。
申辦者應(yīng)提供基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，以便臨床試驗(yàn)組長單位根據(jù)此報(bào)告撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。
（十一）其他
已取得產(chǎn)品注冊(cè)證，且適用范圍為初次置換的產(chǎn)品，在新增產(chǎn)品與該注冊(cè)證產(chǎn)品屬于同一注冊(cè)單元的情況下，增加適用于翻修的產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格及適用范圍，可在同時(shí)滿足如下條件的情況下予以增加：取得注冊(cè)證滿2年、取得注冊(cè)證后銷售的產(chǎn)品隨訪數(shù)量至少達(dá)到100例且產(chǎn)品植入12個(gè)月后優(yōu)良率不低于95%、完成相關(guān)功能性試驗(yàn)、備齊相關(guān)注冊(cè)文件。
十、產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽
（一）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí) 產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局 發(fā)布的《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家 標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T0466.1《用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo) 記和提供信息的符號(hào)》。
（二）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項(xiàng)應(yīng)依據(jù)臨床評(píng)價(jià)或臨床試驗(yàn)/驗(yàn)證的結(jié)果進(jìn)行確定。
（三）產(chǎn)品有效期、滅菌產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告所述一致。
（四）說明書的警示中注明MRI內(nèi)容，明確相關(guān)的試驗(yàn)結(jié)果，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)。
參考文獻(xiàn)
1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650 號(hào)） 2. 《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）
3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）
4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 6號(hào)）
5.《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 2015 年第14號(hào)通告）
6.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 2014 年第 43 號(hào)）
7.YY/T0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》
8.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函[2009]519號(hào)文）
9.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函[2011]116 號(hào)文）
附件2
《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（征求意見稿）
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