關(guān)于《腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則》第二次征求意見的通知
2016-06-22 15:19
為進一步規(guī)范疝修補補片產(chǎn)品的注冊申報和技術(shù)審評，提高審評效率，統(tǒng)一審評尺度，醫(yī)療器械技術(shù)審評中心組織起草了《腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（征求意見稿），現(xiàn)在中心網(wǎng)上公開征求意見。希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員提出寶貴意見和建議。
如有任何意見或建議，請下載并填寫附件中的《腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則》反饋意見表，并于2016年7月31日前將反饋意見以電子郵件形式反饋我中心。
附件:
1.附件1腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則（第二次征求意見稿）.docx
2.附件2《腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則》反饋意見表.doc
聯(lián)系人：劉文博
電話：010-68390636
電子郵箱：liuwb@cmde.org.cn
國家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
2016年6月22日
附件1
腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則
(第二次征求意見稿)
一、前言
本指導(dǎo)原則旨在為食品藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為申請人/生產(chǎn)企業(yè)進行產(chǎn)品的注冊申報提供參考。
本指導(dǎo)原則系對腹腔內(nèi)置疝修補補片的一般要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。
本指導(dǎo)原則是對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不強制執(zhí)行，如果申請人/生產(chǎn)企業(yè)有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求且更為科學(xué)的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。
二、適用范圍
任何異物置入腹腔都有可能與腔內(nèi)組織器官發(fā)生粘連[1]，進而引起嚴重的并發(fā)癥，因此，考察疝修補補片置入腹腔后發(fā)生粘連的可能性及程度是評價產(chǎn)品安全性的重要因素。考慮到臨床試驗中很難直接觀察到補片在人體內(nèi)的粘連情況，所以必須開展相關(guān)動物實驗，對補片與腔內(nèi)組織器官的粘連情況、新生腹膜的情況進行評價，以減少產(chǎn)品上市后腸瘺、腸梗阻、腸粘連等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。
本指導(dǎo)原則主要適用于不可吸收合成材料層與預(yù)期可降低粘連的可吸收材料層復(fù)合制備而成的補片。其它類型的腹腔內(nèi)置補片產(chǎn)品，可根據(jù)產(chǎn)品具體情況參考執(zhí)行本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則主要是對補片與腔內(nèi)組織間粘連情況動物實驗研究的基本要求。對于新材料、新設(shè)計的腹腔內(nèi)置疝補片，申請人宜根據(jù)產(chǎn)品特性開展更深入的動物實驗研究，如需選擇多個種屬的實驗動物、增加觀察時間點、選擇相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)方法等。另外需注意，當注冊人考慮同時對產(chǎn)品有效性和安全性相關(guān)的多個項目進行綜合性評價時，例如對修補組織的機械性能測試、腹壁的組織學(xué)評價、補片皺縮情況、移位情況、生物相容性等項目，這種情況下的動物實驗設(shè)計要素可能會與本指導(dǎo)原則存在差異。
三、開展動物實驗時，宜考慮以下因素
（一）動物模型的選擇
選擇適用的實驗動物進行補片粘連情況的動物實驗研究。申請人需對動物實驗中所采用模型的適用性進行分析，提供所使用動物模型的選擇依據(jù)。
考慮到實驗動物與人體在腹壁解剖結(jié)構(gòu)、新生腹膜化程度等方面的可比性，需選擇一定數(shù)量的大型動物（如小型豬、比格犬）進行動物實驗研究。動物實驗一般采用解剖方式進行觀察。若實驗過程中采用腹腔鏡方法進行連續(xù)觀察，則不應(yīng)對粘連位置進行操作，避免對后續(xù)結(jié)果的評價造成影響。實驗中使用的補片尺寸建議至少為5*125px。
動物實驗中宜對補片進行固定，并保證補片完全貼合腹壁。
在實驗設(shè)計中可根據(jù)產(chǎn)品特性考慮是否創(chuàng)建腹壁缺損/腹膜損傷并提供依據(jù)，如創(chuàng)建腹壁缺損/腹膜損傷，需考慮選擇適當?shù)难a片尺寸。
（二）對照組的選擇
宜選擇同類材質(zhì)、類似結(jié)構(gòu)設(shè)計并已在境內(nèi)上市的產(chǎn)品作為動物實驗的平行對照組。建議再設(shè)定空白對照以進行新生腹膜與自然腹膜的組織學(xué)觀察結(jié)果比較。
（三）評價指標的選擇
1．主要評價指標
評價補片與腹腔內(nèi)組織器官的粘連情況時建議對粘連強度、粘連面積分別評價，并對兩個量化指標進行綜合評價。
表1 補片與腹腔內(nèi)組織器官的粘連情況評價表
|
評分 |
粘連強度[2，3] |
粘連面積[4，5] |
|
0分 |
補片與組織接觸位置無粘連發(fā)生 |
|
|
1分 |
有1～2處輕微粘連，一拉即開 |
粘連面積占補片與組織接觸總面積25%以下 |
|
2分 |
2處以上粘連，尚能分離，分離后無痕跡 |
粘連面積占補片與組織接觸總面積25%～49% |
|
3分 |
多處粘連，較難分離；或粘連不多但需要銳性器械或電熱分離 |
粘連面積占補片與組織接觸總面積50%～74% |
|
4分 |
粘連成團，需要銳性器械或電熱分離 |
粘連面積占補片與組織接觸總面積75%以上 |
綜合評價的復(fù)合指標為粘連情況的優(yōu)良率，粘連情況優(yōu)良即為臨床可接受的粘連情況，公式如下：
粘連情況優(yōu)良率=
表2 粘連情況綜合評價表
|
|
粘連面積評分 |
||||
|
粘連強度評分 |
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
0 |
優(yōu) |
NA |
NA |
NA |
NA |
|
1 |
NA |
優(yōu) |
優(yōu) |
良 |
NA |
|
2 |
NA |
優(yōu) |
良 |
良 |
中 |
|
3 |
NA |
中 |
中 |
差 |
差 |
|
4 |
NA |
差 |
差 |
差 |
差 |
2．評價新生腹膜情況的評價指標
以組織學(xué)分析手段進行新生腹膜情況的評價，推薦的評價方法如下：取材范圍包括整個植入?yún)^(qū)連同周圍25px正常腹壁，取材深度包括整個植入?yún)^(qū)連同其覆蓋的腹膜，將取材標本沿對角線切開后做連續(xù)的病理檢查[6，7]。通過鑒定間皮細胞膜形成評價新生腹膜的情況，需對連續(xù)切片中的“修復(fù)區(qū)表面間皮細胞層長度/修復(fù)區(qū)長度”比值進行統(tǒng)計分析。
3．動物實驗中與產(chǎn)品有效性及安全性相關(guān)的其它指標
如并發(fā)癥及不良反應(yīng)情況、生物組織學(xué)反應(yīng)等。
（四）觀察時間點的選擇
制定動物實驗觀察點時需考慮選擇的動物模型種類、產(chǎn)品的降解/吸收周期、粘連及新生腹膜形成的關(guān)鍵時期[8]等因素，并提供合理的確定依據(jù)。
對于產(chǎn)品腹腔一側(cè)為不可吸收材料的產(chǎn)品，觀察時間點宜選擇28～35天[9]。對于產(chǎn)品腹腔側(cè)為可吸收材料的產(chǎn)品，根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期完全降解的時間確定觀察時間點[10,11]。
（五）實驗統(tǒng)計學(xué)要求
1.樣本量
需按照實驗?zāi)康?、設(shè)計類型、主要有效性評價指標、對照組的情況等來確定，并需有統(tǒng)計學(xué)考慮。
動物實驗若采用配對設(shè)計，腹壁兩側(cè)分別植入實驗產(chǎn)品及對照產(chǎn)品，左右側(cè)選擇采用隨機的方式。動物樣本量可基于提前設(shè)定的可信度（如95%）和配對實驗中實驗組比對照組結(jié)果更好或相當?shù)谋嚷使烙嬛担▍⒖急?）的精確度來估算。該精確度可設(shè)定為可信區(qū)間的一半距離或者下限到上限的距離。舉例來說，預(yù)計實驗組比對照組結(jié)果更好或者結(jié)果相當?shù)陌俜謹?shù)是95%， 如果假定95%可信區(qū)間下限到上限的距離即精確度是25%， 則動物實驗樣本需要20例。
表3 配對分析評價終點
|
動物編號 |
實驗組* |
對照組* |
實驗組和對照組比較 |
|
1 |
1 |
0 |
更好 |
|
2 |
1 |
1 |
相當 |
|
3 |
0 |
1 |
更差 |
|
4 |
0 |
0 |
相當 |
|
…… |
…… |
…… |
…… |
*注釋: 1 = 表1中粘連情況優(yōu)或良, 0 = 其它
2．統(tǒng)計分析
定量指標的統(tǒng)計描述將計算均值、標準差、中位數(shù)、最小值、最大值，下四分位數(shù)（Q1），上四分位數(shù)（Q3）；分類指標的統(tǒng)計描述各類的例數(shù)、發(fā)生率及構(gòu)成比。
動物試驗若采用配對設(shè)計，要分析實驗組比對照組結(jié)果更好或者相當?shù)谋嚷屎涂尚艆^(qū)間（可用精確概率法得出），另外可分別報告實驗組比對照組結(jié)果更好的比率及兩組結(jié)果相當?shù)谋嚷省？紤]到組間的相關(guān)性，也可用GEE的方法分析實驗組與對照組的優(yōu)良率差值及其可信區(qū)間。
動物試驗若采用獨立設(shè)計，對兩組一般情況的比較將根據(jù)指標的類型采用適當?shù)姆椒ㄟM行分析，定量資料的組間比較采用成組t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，分類數(shù)據(jù)采用卡方檢驗或精確概率法；等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗。
動物實驗結(jié)果可采用差異性分析方法。統(tǒng)計檢驗可采用雙側(cè)檢驗，P值小于或等于0.05將被認為所檢驗的差別有統(tǒng)計學(xué)意義。
動物實驗結(jié)論需包括統(tǒng)計學(xué)分析與生物學(xué)數(shù)據(jù)分析的綜合評價結(jié)果。
四、其它應(yīng)注意的問題
為保證動物實驗結(jié)果真實、可靠，建議選擇具備動物實驗資質(zhì)（如：國家或省市有關(guān)部門頒發(fā)的動物實驗資格證明文件）的機構(gòu)開展動物實驗。申請人需與動物實驗實施單位簽訂合同并共同設(shè)計、制訂動物實驗方案，上述資料作為產(chǎn)品質(zhì)量體系管理文件存檔。注冊時提交申請人與動物實驗實施單位共同確認并簽章的動物實驗報告，另外建議提供動物實驗實施單位的資質(zhì)文件。
為保證動物實驗的研究質(zhì)量，避免動物麻醉死亡、手術(shù)死亡、術(shù)后感染及其它意外情況對產(chǎn)品評價的影響，申請人需保存詳細的實驗情況記錄及分析資料，包括以下適用的內(nèi)容：受試品及對照品信息、動物飼養(yǎng)記錄、鎮(zhèn)痛麻醉記錄、手術(shù)過程記錄、原始病理照片、手術(shù)切片、手術(shù)錄像等實驗原始資料、對動物麻醉死亡等非預(yù)期事件的有關(guān)證據(jù)及分析資料等。為了保證數(shù)據(jù)的溯源性，上述資料需作為產(chǎn)品質(zhì)量體系管理文件存檔。
五、參考文獻
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附件2
《腹腔內(nèi)置疝修補補片動物實驗技術(shù)審查指導(dǎo)原則》反饋意見表
姓名/單位名稱： 聯(lián)系人： 聯(lián)系電話：
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涉及條款 |
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原因 |
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其它建議：
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