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總局關(guān)于發(fā)布人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變基因檢測(cè)試劑等4項(xiàng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告

（2018年第36號(hào)）

  為加強(qiáng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進(jìn)一步提高注冊(cè)審查質(zhì)量，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變基因檢測(cè)試劑（PCR法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《幽門(mén)螺桿菌抗原/抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《抗人球蛋白檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《腸道病毒核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

  特此通告。

  附件：1.人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變基因檢測(cè)試劑（PCR法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
     2.幽門(mén)螺桿菌抗原/抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
     3.抗人球蛋白檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
     4.腸道病毒核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

食品藥品監(jiān)管總局
2018年2月11日

附件

人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變基因檢測(cè)試劑（PCR法）

注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、范圍

本指導(dǎo)原則所述EGFR突變基因檢測(cè)試劑主要是指基于核酸聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR法），以EGFR突變基因?yàn)闄z測(cè)目標(biāo)，體外定性檢測(cè)細(xì)胞學(xué)樣本、病理組織學(xué)樣本、外周血樣本或其他體液樣本提取的核酸組分中的目標(biāo)基因序列。

EGFR是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，是表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族成員之一。HER家族由EGFR/HER1/erbB1、HER2/neu/erbB2、HER3/erbB3及HER4/erbB4四個(gè)分子構(gòu)成，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體，該受體激酶域激活與癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和凋亡等多種信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。肺腺癌患者EGFR基因敏感突變的亞裔人群陽(yáng)性率要高于高加索人群。EGFR突變主要發(fā)生在胞內(nèi)酪氨酸激酶（TK）區(qū)域的前四個(gè)外顯子上（18～21），目前發(fā)現(xiàn)的TK區(qū)域突變有30多種。缺失突變主要發(fā)生在外顯子19上，最常見(jiàn)的是del E746-A750，替代突變最常見(jiàn)的是發(fā)生在外顯子21上的L858R，復(fù)制或插入突變發(fā)生在外顯子20上。其中外顯子20上的T790M替代突變?yōu)橐淮鶨GFR酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）的耐藥突變。此外，還有許多類(lèi)型的突變臨床意義尚不明確。EGFR作為癌癥治療的分子靶標(biāo)受到普遍關(guān)注，并已陸續(xù)開(kāi)發(fā)出了吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和?？颂婺幔↖cotinib）等TKI。

腫瘤組織樣本仍是獲取腫瘤基因相關(guān)信息的主要來(lái)源，但大部分晚期肺癌患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì)或由于種種原因不能獲取腫瘤組織樣本。研究結(jié)果表明，實(shí)體腫瘤患者的外周血中存在來(lái)源于凋亡、壞死的腫瘤細(xì)胞的游離DNA。對(duì)晚期肺癌患者，在不能獲取肺癌組織樣本時(shí)，可以選擇外周血樣本進(jìn)行EGFR突變基因檢測(cè)；如可以獲得病理組織時(shí)，建議以病理組織提取檢測(cè)結(jié)果為優(yōu)先考慮。當(dāng)腫瘤組織難以獲取時(shí)，外周血樣本可以是EGFR突變基因檢測(cè)方式的重要補(bǔ)充手段之一。

本指導(dǎo)原則相關(guān)技術(shù)要求主要基于熒光探針PCR方法的EGFR突變基因試劑進(jìn)行評(píng)價(jià)，如基于熒光探針PCR原理的同類(lèi)試劑不適用本指導(dǎo)原則部分相關(guān)技術(shù)要求，申請(qǐng)人應(yīng)闡述不適用的理由并結(jié)合自身產(chǎn)品特性提出科學(xué)合理的評(píng)價(jià)方法，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際產(chǎn)品特性選擇適合的方法或結(jié)合本指導(dǎo)原則補(bǔ)充需要的評(píng)價(jià)和驗(yàn)證。對(duì)于其他分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)，如適用，申請(qǐng)人可參考本指導(dǎo)原則部分相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行性能評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則不適用于EGFR基因拷貝數(shù)變化檢測(cè)、核酸序列測(cè)定、免疫組化技術(shù)、熒光原位雜交法。

EGFR病理組織學(xué)樣本和外周血樣本檢測(cè)中存在較大差異，在參考品及質(zhì)控品設(shè)置、分析性能評(píng)估、臨床評(píng)價(jià)要求、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等多個(gè)方面均存在不同要求，為便于申請(qǐng)人對(duì)指導(dǎo)原則進(jìn)行理解，故將產(chǎn)品預(yù)期用途用于組織學(xué)樣本檢測(cè)和預(yù)期用途用于外周血樣本檢測(cè)試劑申報(bào)要求進(jìn)行分開(kāi)說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，申請(qǐng)人申報(bào)產(chǎn)品如同時(shí)包括外周血樣本和組織學(xué)樣本，對(duì)于相同部分，申請(qǐng)人可合并提交注冊(cè)申報(bào)資料。如原注冊(cè)產(chǎn)品預(yù)期用途中僅為組織樣本類(lèi)型，需增加外周血樣本類(lèi)型，考慮到外周血樣本類(lèi)型與組織樣本類(lèi)型中EGFR片段長(zhǎng)度，樣本中突變比例等差異，申請(qǐng)人除完成許可事項(xiàng)變更申報(bào)資料要求，還應(yīng)提交擴(kuò)增反應(yīng)體系性能評(píng)價(jià)、外周血分析性能評(píng)價(jià)、外周血樣本保存及處理、臨床評(píng)價(jià)等研究資料。

申報(bào)試劑作為腫瘤個(gè)體化伴隨檢測(cè)試劑，主要用于人非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）個(gè)體化治療。如申請(qǐng)人將EGFR申報(bào)試劑運(yùn)用于其他癌癥類(lèi)型的研究，申請(qǐng)人可參照本指導(dǎo)原則適用的研究體系，但應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，腫瘤藥物個(gè)體化檢測(cè)試劑與治療藥物具有關(guān)聯(lián)性，申請(qǐng)人需結(jié)合EGFR突變基因檢測(cè)與治療藥物預(yù)期用途所限定的癌癥類(lèi)型進(jìn)行聯(lián)合評(píng)價(jià)研究。

幽門(mén)螺桿菌抗原/抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

抗人球蛋白檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、范圍

抗人球蛋白檢測(cè)試劑可進(jìn)行直接抗人球蛋白試驗(yàn)和間接抗人球蛋白試驗(yàn)，主要用于不規(guī)則抗體篩查、交叉配血、抗體致敏紅細(xì)胞的檢測(cè)等。

本指導(dǎo)原則適用于抗人球蛋白檢測(cè)試劑，同時(shí)適用于不同的檢測(cè)方法，如試管法、柱凝集法等，但不適用于血源篩查用抗人球蛋白檢測(cè)試劑。

本指導(dǎo)原則僅包括對(duì)抗人球蛋白檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料中部分項(xiàng)目的要求，適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。其他未盡事宜，應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《辦法》）等相關(guān)法規(guī)要求。

腸道病毒核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、范圍

（一）腸道病毒簡(jiǎn)介

腸道病毒屬于小RNA病毒科腸道病毒屬，能引起人類(lèi)致病的腸道病毒有多種，包括人腸道病毒A、B、C、D組，有100多個(gè)血清型。人類(lèi)腸道病毒主要包括：脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒A組（Coxsackievirus A，CA）、柯薩奇病毒B組（Coxsackievirus B，CB）、人腸道致細(xì)胞病變孤兒病毒（簡(jiǎn)稱(chēng)埃可病毒）（EchovirusECHO）、新腸道病毒等。新腸道病毒為1969年后陸續(xù)分離到的，例如新型腸道病毒71型（EV71）等。近年來(lái)，鼻病毒（Rhinovirus）被劃入腸道病毒屬，鼻病毒包括A、B、C組，已經(jīng)先后分離得到140多個(gè)血清型。

腸道病毒為球形，直徑28～30nm，核衣殼二十面體立體對(duì)稱(chēng)，無(wú)包膜。病毒衣殼由60個(gè)相同的殼粒組成，排列為12個(gè)五聚體，每個(gè)殼粒由VP1、VP2、VP3和VP4四種蛋白組成。

腸道病毒基因組為單股正鏈RNA，全長(zhǎng)約為7.2～8.4kb，基因組分為三部分，兩端為保守的非編碼區(qū)，在腸道病毒中同源性非常顯著，其中5’端非編碼區(qū)常作為腸道病毒通用檢測(cè)試劑檢測(cè)的靶基因。中間為連續(xù)開(kāi)放讀碼框，包含結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)和非結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)，結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)依次編碼VP4、VP2、VP3和VP1共４個(gè)衣殼蛋白。衣殼蛋白不僅含有抗原決定位點(diǎn)，而且還有決定病毒組織嗜性的受體識(shí)別位點(diǎn)，介導(dǎo)病毒與細(xì)胞的吸附和進(jìn)入。非結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)主要負(fù)責(zé)編碼與病毒基因組復(fù)制以及病毒顆粒包裝等有關(guān)的蛋白及酶，它們?cè)赗NA復(fù)制、細(xì)胞器修飾，細(xì)胞裂解及形態(tài)形成中發(fā)揮各自不同的功能。

（二）腸道病毒致病性

腸道病毒在腸道中增殖，但通常不引起腸道疾病。90%以上腸道病毒感染為隱性感染，或僅出現(xiàn)輕微的上呼吸道感染或流感樣癥狀。不同腸道病毒可以引起相同的臨床癥狀，同一種病毒可引起幾種不同的臨床疾病。

腸道病毒的傳染源為患者和無(wú)癥狀的病毒攜帶者。傳播途徑主要是糞-口途徑，也可通過(guò)呼吸道傳播，夏秋季是一年之中的主要流行期。腸道病毒以上呼吸道、咽喉和腸道為侵入門(mén)戶(hù)，先在局部黏膜和咽、扁桃體等淋巴組織和腸道集合淋巴結(jié)中初步增殖，然后釋放入血，形成第一次病毒血癥。擴(kuò)散至帶有受體的靶組織，再次增殖后，引起第二次病毒血癥和臨床癥狀。脊髓灰質(zhì)炎病毒識(shí)別的受體為免疫球蛋白超家族的細(xì)胞黏附分子，只有很少的組織表達(dá)這種受體，如脊髓前角質(zhì)細(xì)胞、被根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、骨骼肌細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等，柯薩奇病毒和埃可病毒識(shí)別的受體在組織和細(xì)胞中分布廣泛，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心、肺、胰、黏膜、皮膚和其他系統(tǒng)等，因而引起的疾病譜復(fù)雜，大多數(shù)腸道病毒為殺細(xì)胞病毒、直接對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生裂解性感染。各年齡段人群均可感染腸道病毒。

腸道病毒所致的主要疾病有：

1.手足口病：由腸道病毒感染而引起，以發(fā)熱，咽喉痛，全身不適，手、足、口腔等部位皮疹或皰疹為主要特征的常見(jiàn)傳染病，大多數(shù)手足口病患者癥狀輕微，并且具有自限性，但有相當(dāng)一部分患者有致死性心肺功能疾病和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，個(gè)別重癥患者病情進(jìn)展迅速，甚至可導(dǎo)致死亡。我國(guó)手足口病疫情尤為嚴(yán)峻，其已成為嚴(yán)重影響我國(guó)居民生命和健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

手足口病致病病原體傳染源為患者或隱性感染者，主要的傳播途徑為糞-口傳播，也可經(jīng)接觸患者的皰疹液傳播，接觸病人和攜帶者的糞便、唾液和皰疹液污染的日常生活用品均可傳播此病原體，近年來(lái)的報(bào)道顯示，該病原體也可垂直傳播，導(dǎo)致新生兒重癥感染。人對(duì)腸道病毒普遍易感，不同年齡組均可感染發(fā)病，以5歲以下兒童為主，尤以3歲以下兒童發(fā)病率最高，該病流行無(wú)明顯的地區(qū)性，全年均可發(fā)生，一般5—7月為發(fā)病高峰。該病的潛伏期一般為2—10天，平均潛伏期為3—5天，感染者發(fā)病前的數(shù)天即可從其咽拭子樣本和糞便樣本中檢出病毒，病程為7天左右，咽部排毒可持續(xù)在發(fā)病后1—2周，而糞便排毒可持續(xù)至發(fā)病后3—5周。

引起手足口病的腸道病毒包括柯薩奇病毒A組的2、4、5、6、7、9、10、16型等，B組的1、2、3、4、5型等，腸道病毒71型及?？刹《镜龋渲幸訣V71和CA16型較為常見(jiàn)。

2.無(wú)菌性腦膜炎：腸道病毒感染引起的一種疾病，常表現(xiàn)為短暫發(fā)熱、頭痛等，偶爾有肌肉酸痛，或伴有皮疹，重者出現(xiàn)頸項(xiàng)強(qiáng)直、嗜睡、昏迷、意識(shí)障礙、腦膜刺激征等癥狀。目前發(fā)現(xiàn)腸道病毒中有60多個(gè)血清型能引起無(wú)菌性腦膜炎，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒所有型別、柯薩奇病毒A組中的大多數(shù)型別、柯薩奇病毒B組的1—6型、?？刹《敬蠖鄶?shù)型別和腸道病毒71型等。

3.脊髓灰質(zhì)炎：是由脊髓灰質(zhì)炎病毒感染而引起的疾病，其中85%由Ⅰ型脊髓灰質(zhì)炎病毒引起，在我國(guó)曾有由Ⅱ、Ⅲ型病毒感染而發(fā)病的病例。病毒侵犯脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致弛緩性肢體麻痹，多見(jiàn)于兒童，故亦稱(chēng)小兒麻痹癥。

4.皰疹性咽峽炎：主要由柯薩奇病毒A組某些血清型引起，典型的癥狀是在軟腭、懸雍垂周?chē)霈F(xiàn)水泡性潰瘍損傷。

5.流行性胸痛：常由柯薩奇病毒B組引起，癥狀為突發(fā)性發(fā)熱和單側(cè)胸痛。

6.心肌炎和心包炎：主要由柯薩奇病毒B組引起。在嬰兒室可引起暴發(fā)性流行，死亡率高。散發(fā)流行于成人和兒童。

7.眼病：由柯薩奇病毒A組24v型引起急性結(jié)膜炎和EV-D-70型引起的急性出血性結(jié)膜炎。

此外，腸道病毒感染可能還與病毒感染后疲勞綜合征、糖尿病相關(guān)。

（三）本指導(dǎo)原則適用范圍

1.本指導(dǎo)原則適用于利用熒光探針聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Real-timePCR）或其他類(lèi)分子生物學(xué)方法，以特定的腸道病毒基因序列為檢測(cè)目標(biāo)，對(duì)來(lái)源于人體樣本中的腸道病毒核酸進(jìn)行體外定性檢測(cè)，臨床用于輔助診斷手足口病等腸道病毒感染相關(guān)性疾病。涉及其他臨床用途的腸道病毒核酸檢測(cè)試劑可參考本指導(dǎo)原則。手足口病致病病原體中未包含鼻病毒，因此，鼻病毒不在本指南的討論范圍內(nèi)。

2.臨床用于檢測(cè)手足口病致病病原體的檢測(cè)試劑，適用樣本類(lèi)型應(yīng)為鼻咽拭子、咽拭子、糞便/肛拭子、皰疹液、腦脊液（僅限出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病例）、血液等。

3.本指導(dǎo)原則適用于腸道病毒通用核酸檢測(cè)試劑、單一病毒種檢測(cè)試劑及單一病毒血清型檢測(cè)試劑。通用檢測(cè)試劑所檢病毒型別應(yīng)至少包括柯薩奇病毒A組的2、4、5、6、7、9、10、12、16型等，B組的1、2、3、4、5型等，腸道病毒71型及?？刹《镜?；針對(duì)柯薩奇病毒核酸檢測(cè)試劑所檢病毒型別應(yīng)至少包括上述A組與B組中的血清型；針對(duì)柯薩奇A組或B組核酸檢測(cè)試劑所檢病毒型別應(yīng)至少包括上述該組所列血清型。針對(duì)?？刹《竞怂釞z測(cè)試劑所檢病毒型別應(yīng)至少涵蓋埃可病毒3、6、11、14、16、19、25、30等血清型。