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呼吸道病毒多重核酸檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

適用范圍

呼吸道感染（Respiratory tract infection，RTI）是人類最常見的一類疾病，可以在任何性別、年齡和地域中發(fā)生，是全球范圍內(nèi)引起人群發(fā)病和死亡的最主要原因之一。呼吸道感染引起的臨床癥狀和體征都較為相似，其臨床表現(xiàn)主要為鼻炎、咽炎、喉炎、扁桃體炎等癥狀，嚴(yán)重的可引起氣管炎、支氣管炎及肺炎等，但不同病原體引起的感染，其治療方法、療效和病程也不盡相同。目前已證明，大部分呼吸道疾病是由細(xì)菌外的病原體引起，其中以呼吸道病毒最常見。

本指導(dǎo)原則適用于呼吸道病毒多重核酸檢測試劑，適用樣本類型為鼻咽拭子、鼻拭子、咽拭子、肺泡灌洗液、痰液或其他呼吸道分泌物樣本等，可包括但不限于：

甲型流感病毒（Influenza A，IFV A）、乙型流感病毒（Influenza B，IFV B）、呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV）、副流感病毒(Parainfluenza Virus，PIV)、人偏肺病毒（Human Metapneumovirus，hMPV）、腺病毒（Adenovirus，Adv）、呼吸道感染腸道病毒（腸道病毒/鼻病毒）（Enterovirus，EV/ Rhinovirus， RhV）、冠狀病毒（Coronavirus，CoV）等。

本指導(dǎo)原則適用于利用熒光探針聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Real-time PCR）或其他分子生物學(xué)方法，以特定的呼吸道病毒基因序列為檢測目標(biāo)，對來源于人體樣本中的呼吸道病毒核酸進(jìn)行體外定性檢測，臨床用于輔助診斷呼吸道病毒感染相關(guān)性疾病。涉及其他臨床用途的呼吸道病原體核酸檢測試劑可參考本指導(dǎo)原則。

基于核酸檢測方法的金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

適用范圍

（一）臨床背景

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）為革蘭陽性球菌，是葡萄球菌屬的一種，分布廣泛，多種動(dòng)物和人均有易感性，是臨床上常見的致病菌。隨著抗菌藥物的使用，逐漸出現(xiàn)耐藥型金黃色葡萄球菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA）。MRSA具有多重耐藥性，不僅對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，也對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和喹諾酮類藥物都表現(xiàn)出不同程度的耐藥，其對不同抗菌藥物的耐藥率存在較大的地域差異，并有不同的變化趨勢。

MRSA分為醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性MRSA（healthcare-associated MRSA，HA-MRSA)、社區(qū)相關(guān)性MRSA ( community-associated MRSA，CA-MRSA )和家畜相關(guān)性（Livestock- associated MRSA，LA-MRSA）。CA-MRSA 和HA-MRSA 、LA-MRSA在微生物學(xué)、細(xì)菌耐藥（如HA-MRSA相較于CA-MRSA表現(xiàn)出更多多重耐藥）及臨床特點(diǎn)方面（如感染部位）有較大差異，根據(jù)這些特點(diǎn)可以將兩者進(jìn)行區(qū)分。但由于人員在醫(yī)院和社區(qū)間不斷流動(dòng)，CA-MRSA 和HA-MRSA 的差異日漸縮小。MRSA的分型有多種方式，如SCCmec、spa基因分型、多位點(diǎn)序列分型（MLST）、基于脈沖場凝膠電泳（PFGE）的分型等。

MRSA的耐藥機(jī)制可能是由于MRSA受到外界刺激后本身固有耐藥基因被激活或是引入了外來的耐藥基因并激活。目前臨床分離的MRSA菌株對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥（新型頭孢菌素類除外），大部分耐藥是由mecA、mecC基因介導(dǎo)，但是小部分MRSA不攜帶mecA基因，存在其它耐藥機(jī)制。

目前SA的臨床檢測方法包括：分離培養(yǎng)后，經(jīng)染色觀察、血漿凝固酶試驗(yàn)、生化鑒定，質(zhì)譜鑒定及聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測耐熱核酸酶（nuc）基因、SA保守基因16S rRNA和SA多種毒素基因。

MRSA的檢測方法包括頭孢西丁紙片擴(kuò)散法、苯唑西林微量肉湯/瓊脂稀釋法（MIC）、苯唑西林瓊脂篩選法、青霉素結(jié)合蛋白（PBP2a）乳膠凝集法、顯色培養(yǎng)基法、自動(dòng)化藥敏檢測以及聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測mecA等基因方法。

美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）推薦用于MRSA的檢測方法有：紙片擴(kuò)散法、2%NaCl肉湯/瓊脂稀釋法和苯唑西林瓊脂篩選法，這些檢測方法均需要在33-35℃條件下孵育24小時(shí)。

目前臨床推薦選擇頭孢西丁篩查試驗(yàn)進(jìn)行MRSA的檢測，還可以選擇苯唑西林微量肉湯/瓊脂稀釋法（MIC）。

MRSA/SA的臨床檢測樣本類型包括但不限于鼻拭子、痰液、皮膚及軟組織感染樣本、血培養(yǎng)陽性并革蘭染色法陽性球菌的樣品等人體樣本和培養(yǎng)物。不同樣本類型可能適用于不同的臨床預(yù)期用途：如用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)對住院病人包括重癥監(jiān)護(hù)病人、手術(shù)病人及長期護(hù)理病人等MRSA院內(nèi)感染的預(yù)防和控制的監(jiān)測，用于結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)室檢測如微生物培養(yǎng)等輔助診斷MRSA/SA的感染，用于臨床需進(jìn)行培養(yǎng)檢測的患者M(jìn)RSA/SA感染的輔助診斷等。

沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌核酸檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

適用范圍

沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌核酸檢測試劑是指基于分子生物學(xué)相關(guān)方法的核酸檢測技術(shù)，以沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌核酸序列為檢測靶標(biāo)，對來自人泌尿生殖道（如女性的宮頸或陰道拭子、男性的尿道拭子、男性或女性的尿液等）中的沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌進(jìn)行體外定性檢測的試劑。結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，本類產(chǎn)品可用于泌尿生殖道相關(guān)病原體感染的鑒別診斷。

衣原體是一種革蘭陰性微生物，具有特殊發(fā)育周期，鏡檢可觀察到原體（EB）和始體（RB）兩種形態(tài)結(jié)構(gòu)。根據(jù)主要外膜蛋白抗原表位的差異，已發(fā)現(xiàn)多種引起人類疾病的沙眼衣原體血清型，包括沙眼血清型（A、B、Ba、C）、生殖血清型（D、Da、E、F、G、H、I、Ia、J、Ja、K）以及罕見變異型（L1、L2、L2a、L3）等。

生殖道沙眼衣原體感染是常見的性傳播疾病。沙眼衣原體引起的疾病范圍廣泛，可累及眼、生殖道、直腸等多個(gè)臟器，也可發(fā)生母嬰傳播。根據(jù)臨床表現(xiàn)分為具有泌尿生殖道癥狀體征的患者，無癥狀感染者和新生兒感染。男性常見的表現(xiàn)是尿道炎、附睪炎，女性則為宮頸炎、尿道炎、盆腔炎，也可誘發(fā)生育能力下降，新生兒結(jié)膜炎等。

實(shí)驗(yàn)室診斷方法包括：

1.顯微鏡檢查：適用于新生兒眼結(jié)膜刮片的檢查；

2.培養(yǎng)法：沙眼衣原體細(xì)胞培養(yǎng)陽性；

3.抗原檢測：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、直接免疫熒光法或免疫層析試驗(yàn)檢測沙眼衣原體抗原陽性；

4.抗體檢測：新生兒衣原體肺炎中沙眼衣原體IgM抗體滴度升高；

5.核酸檢測：沙眼衣原體核酸檢測陽性。

淋病奈瑟菌是一種革蘭陰性的專性需氧雙球菌，細(xì)胞色素氧化酶陽性，部分菌株具有質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性。

淋病是我國性傳播疾病的主要病種之一，由淋病奈瑟菌感染所致，特點(diǎn)為潛伏期短、傳染性強(qiáng)，如不及時(shí)治愈可出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥和后遺癥。根據(jù)臨床表現(xiàn)分為有癥狀的泌尿生殖系統(tǒng)感染（常見表現(xiàn)為化膿性炎癥），無癥狀的泌尿生殖系統(tǒng)感染，眼、咽、皮膚、直腸、盆腔等部位的感染，以及血行播散式感染。男性常見的表現(xiàn)是尿道炎，并發(fā)癥有附睪炎、前列腺炎、精囊炎等；女性常見的表現(xiàn)是宮頸炎、尿道炎、前庭大腺炎、肛周炎，并發(fā)癥有盆腔炎；也可誘發(fā)生育能力下降，新生兒結(jié)膜炎等。

實(shí)驗(yàn)室診斷方法包括：

1.顯微鏡檢查：取男性尿道分泌物涂片做革蘭染色，革蘭陰性雙球菌為陽性；

2.淋病奈瑟菌分離培養(yǎng)：為淋病的確診試驗(yàn)，通過菌落特征、氧化酶試驗(yàn)、Superoxol試驗(yàn)和革蘭染色初步鑒定，也可結(jié)合糖發(fā)酵試驗(yàn)或熒光抗體試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)；

3.抗原檢測：淋病奈瑟菌抗原陽性；

4.核酸檢測：淋病奈瑟菌核酸檢測陽性。

本指導(dǎo)原則適用于基于實(shí)時(shí)熒光PCR（Real-time polymerase chain reaction, qPCR）等核酸檢測方法的沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌檢測試劑。對于其他方法，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對適用部分進(jìn)行評價(jià)或補(bǔ)充其他的評價(jià)資料進(jìn)行相應(yīng)性能的驗(yàn)證，但需闡述不適用的理由，并說明替代方法的科學(xué)合理性。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

氨基酸、肉堿及琥珀酰丙酮檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

適用范圍

本指導(dǎo)原則提及的氨基酸、肉堿（包括游離肉堿和?；鈮A）和琥珀酰丙酮分別是指針對遺傳代謝病的疾病標(biāo)記物。相關(guān)的遺傳代謝病主要包括氨基酸代謝障礙（Disorders of amino acid metabolism）、脂肪酸氧化障礙（Fatty Acid Oxidation disorders）和有機(jī)酸代謝障礙（Organic academia disorders）等。一般來說，氨基酸是氨基酸代謝障礙的疾病標(biāo)記物，游離肉堿與?；鈮A是脂肪酸氧化障礙和有機(jī)酸代謝障礙的標(biāo)記物，琥珀酰丙酮是酪氨酸血癥I型的主要標(biāo)記物。

遺傳代謝病的發(fā)病機(jī)理為維持機(jī)體正常代謝所必需的酶類、受體和載體等蛋白質(zhì)缺陷，導(dǎo)致機(jī)體的生化反應(yīng)和代謝異常，從而引起一系列臨床表現(xiàn)。其臨床表現(xiàn)主要包括神經(jīng)系統(tǒng)損害、代謝紊亂、相關(guān)器官功能異常、生長遲緩、皮膚及毛發(fā)異常、特殊氣味等。我國相對常見的遺傳代謝病如下表所示：

表1我國相對常見的遺傳代謝病

遺傳代謝病的臨床檢測方法一般包括實(shí)驗(yàn)室生化檢測、影像學(xué)檢測、負(fù)荷試驗(yàn)、酶學(xué)檢測、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）分析、串聯(lián)質(zhì)譜（MS-MS）分析、基因檢測等。其中串聯(lián)質(zhì)譜法是臨床檢測的常用方法，其優(yōu)點(diǎn)包括：具有高分析效率和高靈敏度，能同時(shí)分析多種代謝物，涵蓋多種遺傳代謝?。豢芍貜?fù)性好；操作相對簡單；干血斑采集和保存方便等。

氨基酸、肉堿及琥珀酰丙酮檢測試劑（串聯(lián)質(zhì)譜法）的預(yù)期用途為利用串聯(lián)質(zhì)譜分析方法，對全血干血斑樣本中氨基酸、肉堿和琥珀酰丙酮的含量進(jìn)行測量，相關(guān)待測分析物濃度及分析物之間相互比例的異常，可能提示某種遺傳代謝病。其原理是使用含有內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的溶液對干血斑進(jìn)行萃取并采用串聯(lián)質(zhì)譜分析，每種待測分析物對于內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的響應(yīng)程度與它的濃度成比例，根據(jù)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度即可計(jì)算分析物的濃度。

該類試劑使用的串聯(lián)質(zhì)譜主要為三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜和四極桿離子阱串聯(lián)質(zhì)譜（Q-trap）。掃描模式主要包括以下四種：前體離子（precursor ion, PI）掃描、中性丟失（NL）掃描、多反應(yīng)監(jiān)測（MRM）掃描和產(chǎn)物離子（product ion,PI）掃描。前體離子掃描通常用于?；鈮A的分析檢測，在第二級質(zhì)量分析器中選擇特定質(zhì)荷比的產(chǎn)物離子，測定在第一級質(zhì)量分析器中一定質(zhì)量范圍內(nèi)所有能產(chǎn)生該碎片的前體離子。中性丟失掃描通常用于氨基酸的分析檢測，以恒定的質(zhì)量差異，在一定質(zhì)量范圍內(nèi)同時(shí)測定第一級、第二級質(zhì)量分析器中所有的前體離子和產(chǎn)物離子，檢測能產(chǎn)生特定中性碎片丟失的前體離子。多反應(yīng)監(jiān)測掃描是將第一級質(zhì)譜設(shè)定為用于篩選特定的前體離子，在第二級質(zhì)譜中指定所需的產(chǎn)物離子，同時(shí)監(jiān)測前體離子-產(chǎn)物離子。產(chǎn)物離子掃描是在第一級質(zhì)量分析器中選擇特定質(zhì)荷比的前體離子，測定該前體離子在第二級質(zhì)量分析器中，一定質(zhì)量范圍內(nèi)的所產(chǎn)生的特定產(chǎn)物離子。四種掃描模式各有優(yōu)缺點(diǎn)，在實(shí)際中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性選擇適合的掃描模式。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行注冊申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。

本指導(dǎo)原則主要適用于利用串聯(lián)質(zhì)譜法，對干血斑樣本中相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測的試劑，包括采用衍生法處理后對氨基酸和肉堿進(jìn)行檢測的試劑和采用非衍生法對氨基酸、琥珀酰丙酮和肉堿進(jìn)行檢測的試劑。對于遺傳代謝病相關(guān)的其他特征分析物或采用其他檢測方法（如基于抗原抗體反應(yīng)原理方法）、其他樣本類型進(jìn)行的檢測，有利之處可參照執(zhí)行。本指導(dǎo)原則不適用于對相關(guān)疾病的確證和產(chǎn)前篩查項(xiàng)目。