（2020年第33號）
為加強醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進一步提高注冊審查質(zhì)量，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評價指南》，現(xiàn)予發(fā)布。
特此通告。
附件：無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評價指南
國家藥監(jiān)局
2020年5月13日
附件
無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評價指南
醫(yī)療器械產(chǎn)品獲批上市后，注冊人為進一步提高產(chǎn)品質(zhì)量、滿足法規(guī)及標準要求，或完善供應(yīng)鏈等原因常需要對產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)備、原材料、生產(chǎn)工藝、檢驗方法、質(zhì)量控制標準等進行改變。根據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求，當選用的材料、零件或者產(chǎn)品功能的改變可能影響到醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性、有效性時，應(yīng)當評價因改動可能帶來的風險，必要時采取措施將風險降低到可接受水平，同時應(yīng)當符合相關(guān)法規(guī)的要求。
注冊人建立有效的變更控制程序是確保生產(chǎn)管理體系持續(xù)改進以實現(xiàn)生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的關(guān)鍵，也是醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中的重要環(huán)節(jié)。一般來說，變更控制程序包括變更的識別、發(fā)起、分析、評審、驗證、確認、批準、實施等環(huán)節(jié)。其中，對變化內(nèi)容進行分析、驗證和/或確認、評審是企業(yè)應(yīng)著重完成的工作。
原材料是醫(yī)療器械產(chǎn)品實現(xiàn)其預(yù)期功能的重要載體，也是其安全性和有效性的重要保障，使得醫(yī)療器械原材料變化的變更控制在各項變更事項中顯得尤為重要。因此，當生產(chǎn)產(chǎn)品所用的原材料發(fā)生變化時，注冊人應(yīng)充分評估原材料變化對最終醫(yī)療器械產(chǎn)品可能帶來的影響，以將變化引起的風險降低至可接受范圍，并根據(jù)法規(guī)要求評估是否需要進行注冊審批。
本指南旨在給出系統(tǒng)的、具有指導(dǎo)意義的無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化進行風險分析的指南性文件，用于指導(dǎo)注冊人規(guī)范相關(guān)產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)、注冊申報及質(zhì)量控制，同時也用于指導(dǎo)監(jiān)管部門對相關(guān)無源醫(yī)療器械原材料變化引起的注冊申請的技術(shù)審評。
本指南是對無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化的一般評價流程，注冊人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對評價的內(nèi)容進行充實和細化，還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，需詳細闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指南是對注冊人和審查人員的指導(dǎo)性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指南。
本指南是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指南相關(guān)內(nèi)容也將進行適當?shù)恼{(diào)整。
一、適用范圍
本指南僅適用于無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評價的一般程序，不適用于無源醫(yī)療器械產(chǎn)品的適用范圍、規(guī)格型號等的其他變化。
無源醫(yī)療器械初包裝材料改變、有源醫(yī)療器械中的無源組件原材料改變，以及無源醫(yī)療器械因生產(chǎn)工藝的改變而帶來最終產(chǎn)品的生物相容性和/或物理化學(xué)特性等的改變，也可以參考本指南執(zhí)行，比如骨科器械用金屬材料噴砂工藝的改變、牙種植體的表面酸蝕處理工藝的改變等。
本指南不對材料變更是否需要進行注冊審評審批以及具體注冊形式(如首次注冊、注冊變更)進行規(guī)定，企業(yè)可參考《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號)、《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號)等相關(guān)法規(guī)及指南要求并根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品變化情形進行判定。
由于醫(yī)療器械產(chǎn)品種類多樣、不同產(chǎn)品的風險差異較大等原因，本指南亦不可能將所有產(chǎn)品的所有原材料變化的事項進行窮舉，僅對因原材料變化而應(yīng)進行的評價思路進行闡述并給出了可參考的評價流程(見附錄1)及變更事項舉例(見附錄2)。對未列舉到的材料變化情形，注冊人可按照評價流程圖要求、參考相關(guān)案例并根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品特點參考進行評估。
二、基本原則
風險管理貫穿于醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系全過程，變更控制也應(yīng)符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中風險管理的要求，特別是風險分析、風險評價、風險控制以及再評價等。
針對原材料變化的評價，注冊人應(yīng)首先遵循風險管理的原則，制定有效的風險控制方案并對控制措施的有效性進行分析驗證(包括確認活動)。在采取風險控制措施后，對于任何剩余風險，都應(yīng)使用風險管理計劃中規(guī)定的準則進行評價。如果剩余風險判斷為不可接受，則應(yīng)采取進一步的風險控制措施或進行風險受益分析，直至接受或拒絕原材料變化。
在進行具體的風險管理時，注冊人可以參照醫(yī)療器械安全有效基本要求清單、醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)相關(guān)程序等文件要求進行評估。醫(yī)療器械安全有效基本要求清單包括基本要求、采用的方法、客觀證據(jù)三個方面，企業(yè)可對照清單，考慮變更是否對基本要求造成影響，適當時應(yīng)通過一定的方法評判其帶來的風險大小。
三、變更決策評估路徑
需要明確的是醫(yī)療器械的種類多樣，所用材料也各有不同，即便是同一種原材料的改變，其在同一器械的不同結(jié)構(gòu)/部位中所發(fā)揮的作用不同，當原材料變化時對產(chǎn)品的臨床應(yīng)用風險影響也各不相同。因此，想通過一個指南給出所有材料改變帶來的風險是不太現(xiàn)實的，但可以參考某些相似的路徑進行簡化。本指南即對常用的路徑進行了描述。
評價首先要根據(jù)醫(yī)療器械自身的特性和預(yù)期用途，按照風險管理的要求，對照醫(yī)療器械安全有效基本要求清單、設(shè)計開發(fā)及變更控制程序要求等相關(guān)文件，識別所有原材料變化可能帶來的危險(源)或傷害，然后對每種風險進行不同的驗證和評估，比如通過已有數(shù)據(jù)及信息的搜集論證、實驗室研究等，必要時還應(yīng)通過動物實驗甚至臨床評價進行論證。當風險被評價為不能接受時應(yīng)制定措施降低或控制風險，甚至拒絕原材料變化。需要說明的是，當完成變更后還應(yīng)繼續(xù)通過不良事件監(jiān)測等手段對醫(yī)療器械風險信息進行收集、評價、干預(yù)、控制等，最大限度地控制醫(yī)療器械潛在的風險，才能保證醫(yī)療器械安全有效。
一般來說，原材料變化可能對醫(yī)療器械的產(chǎn)品性能、生物相容性、生物安全性、滅菌/消毒效果及殘留、有效期等產(chǎn)生影響。實驗室研究、生物學(xué)評價或臨床評價等均是驗證風險控制措施有效性的手段。注冊人宜先通過已有數(shù)據(jù)及信息對已識別風險所實施控制措施的可行性及有效性進行評審。當證據(jù)不足時，需通過實驗室研究等前期研究對已識別風險所實施控制措施的有效性進行驗證。只有在前述研究不足時，才考慮通過動物實驗開展進一步驗證，必要時還應(yīng)進行臨床評價，對于動物實驗研究和臨床評價的決策可參考相關(guān)指南規(guī)定。
實驗室研究一般指針對非活體動物/人體開展的研究，為便于討論，本指南將非生物學(xué)評價、非動物實驗的其他臨床前研究統(tǒng)一在實驗室研究部分進行闡述，比如有效期、滅菌/消毒效果及殘留(如適用)、性能研究等。
(一)判斷材料變化形式
參考附錄1決策路徑要求，注冊人應(yīng)首先判斷產(chǎn)品原材料是否發(fā)生變化。一般來說，產(chǎn)品原材料發(fā)生改變一般包括以下幾種情形：一是原材料類型的改變，如管路類材料由聚氯乙烯變成聚氨酯等;二是材料組分和/或配比發(fā)生改變，如聚氯乙烯材料中增塑劑、抗氧化劑的成分和/或比例改變，雖然材料類型仍為聚氯乙烯，但材料的性能已經(jīng)完全不同;三是材料制備工藝的改變，比如某些橡膠材料的硫化工藝、金屬材料的鍛造工藝、透明質(zhì)酸鈉的提純方法等的改變。除此之外，還會存在其他可能涉及前述類型的改變，如原材料制造商、牌號等的變化。具體可參考附錄2舉例。
值得注意的是，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)有義務(wù)通過各種方式獲得原材料變化的具體內(nèi)容。當某些情況下不能獲得原材料組成成分信息時，可通過相關(guān)標準及文獻或者適當?shù)幕瘜W(xué)分析提供進一步的證據(jù)。化學(xué)分析的過程、方法及要求等可參考相關(guān)標準及相關(guān)指南(如相關(guān)原材料標準、GB/T 16886系列標準、可瀝濾物相關(guān)指南等)。
(二)生物學(xué)評價
一般來說，注冊人應(yīng)首先判斷變化材料是否與人體發(fā)生直接或間接接觸。需要說明的是某些器械可通過關(guān)聯(lián)路徑(如液體或氣體)接觸人體組織或人體成分，那么這種材料應(yīng)被認為與人體間接接觸。還有一部分醫(yī)療器械，雖然不直接接觸人體，但仍需考慮生物學(xué)危害(如接觸配子、胚胎的體外輔助生殖用器械)。盡管大多數(shù)植入物材料與患者接觸，也存在例外情況。例如，某些植入式產(chǎn)品會與人體組織或體液直接接觸，但植入物內(nèi)部的某些組件由于被密封不與患者接觸，那么這類材料可被認為不與人體接觸。
其次，注冊人應(yīng)對任何材料變化進行評估以判斷是否引發(fā)任何新的生物學(xué)危害。風險評估過程中應(yīng)根據(jù)材料變化的類型、材料在器械中發(fā)揮的作用等特點，并充分考慮申報器械的臨床應(yīng)用、接觸時間、接觸性質(zhì)等進行，某些情況下還應(yīng)考慮因材料變化造成的某些物理特性(幾何構(gòu)造、顆粒等)改變，進而帶來的潛在生物相容性風險，具體可參考ISO/TR 15499-2016《醫(yī)療器械的生物學(xué)評價在風險管理過程中進行生物評價的指導(dǎo)》、GB/T 16886系列標準等文件中的生物相容性的風險評估要求。
在進行危害識別過程中應(yīng)注意文獻資料的收集評估，以識別出與使用器械相關(guān)的特殊風險或可能的風險消減措施。例如，如果注冊人擬新引入一種原材料，而參考文獻指示該材料中的某種成分具有潛在的致癌性風險，則應(yīng)對特殊風險開展評價，必要時拒絕變化。
在進行生物學(xué)評價過程中，注冊人應(yīng)判斷是否使用了與已上市類似器械相同的材料(包括接觸時間及接觸性質(zhì)等)。如果注冊人使用的材料與已上市的類似器械相同，并且，該類似器械不存在上市后引發(fā)生物相容性問題的證據(jù)，那么注冊人可以認為原材料改變帶來的生物學(xué)風險已得到了控制。在與已獲批相似器械進行比較時宜考慮已在中國境內(nèi)獲得醫(yī)療器械注冊證的器械材料的相關(guān)數(shù)據(jù)和信息，因為可能無法獲取其他制造商或供應(yīng)商完整的制造和加工工藝，注冊人利用本企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)和信息將更加有意義。
值得注意的是，前述與已獲批類似器械相同指的是應(yīng)具有相同的配方或化學(xué)成分，并且應(yīng)使用相同工藝(包括滅菌工藝)的器械(應(yīng)與含有該材料的最終器械進行比較，而不是在原料之間進行比較)，或通過充分的化學(xué)表征及毒理學(xué)等評價手段獲得其與已進行評價的器械材料具有等同性，或具有更低的風險。此外，發(fā)生材料變更的器械或組件的物理特性、聚合物固化時間等物理特性也應(yīng)屬于評價的因素。
如無法與已獲批相似器械進行有效對比時，注冊人應(yīng)針對已識別出的生物學(xué)危害并參考相關(guān)標準及指南進行生物學(xué)評價(如GB/T 16886系列標準、YY/T 0268系列標準等)。
(三)實驗室研究
醫(yī)療器械原材料變化除通過生物學(xué)評價評估其可能的生物學(xué)危害之外，還宜對照產(chǎn)品安全有效性清單要求、設(shè)計開發(fā)程序等文件，通過實驗室研究評估變化對產(chǎn)品性能、滅菌、有效期等的影響。
首先，注冊人應(yīng)考慮原材料改變是否影響相關(guān)組件或最終產(chǎn)品的理化性能、使用性能等。
其次，還應(yīng)參考安全有效性清單、設(shè)計開發(fā)程序要求等文件規(guī)定，考慮前述性能風險之外的其他風險，比如消毒/滅菌效果及殘留、有效期等均應(yīng)在考慮范圍之內(nèi)。比如某些管路類產(chǎn)品由聚氨酯變更為聚氯乙烯(PVC)，鑒于不同材料的老化性能有所不同，應(yīng)對此類變更后產(chǎn)品的有效期影響進行評估。
不僅是材料類型的改變需要考慮前述影響，材料組分或者牌號的改變時也應(yīng)考慮，比如不同配方PVC制品中的增塑劑含量有所不同，體現(xiàn)在最終醫(yī)療器械成品的增塑劑溶出量也有所不同，因此，改變牌號或材料的組分還應(yīng)考慮可瀝濾物的影響。
(四)動物實驗及臨床評價
當生物學(xué)評價和實驗室研究結(jié)束后，應(yīng)評價其風險是否可接受。只有當前述研究不足時，才考慮通過動物實驗開展進一步的驗證，具體原則和要求可參考醫(yī)療器械動物實驗研究相關(guān)技術(shù)審查指導(dǎo)原則。
而某些材料的改變可能產(chǎn)生臨床的影響，這種影響又無法通過前述實驗室研究和/或生物相容性和/或動物實驗評價進行充分評價時，則應(yīng)考慮進行臨床評價。
如果材料變更后產(chǎn)品仍屬于豁免臨床試驗?zāi)夸洰a(chǎn)品，則可以不進行臨床試驗驗證，但注冊人應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號)進行評價。
如材料變更后產(chǎn)品不在豁免目錄，則應(yīng)考慮其是否和已獲準上市產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價等方面基本相同，或者差異性不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響。具體可參考《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定。
如上述評價路徑均無法充分驗證因材料變化所帶來的風險，則還應(yīng)進行臨床試驗驗證。
(五)風險評價及控制
需要說明的是，當風險評價認為存在風險時，應(yīng)根據(jù)YY /T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》等標準要求繼續(xù)通過風險控制措施、風險受益分析等手段進行評價，直至拒絕變化或降低風險至可接受水平。
我國已實施醫(yī)療器械主文檔制度，不管原材料制造商是否已進行主文檔登記，醫(yī)療器械注冊人作為醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量的責任方，均應(yīng)與原材料制造商簽署責任義務(wù)協(xié)議，并對任何可能對最終醫(yī)療器械產(chǎn)生影響的原材料改變進行充分評估。建議注冊人充分利用醫(yī)療器械主文檔中關(guān)于原材料的相關(guān)技術(shù)資料開展評價工作。
最后，風險管理應(yīng)貫穿于醫(yī)療器械產(chǎn)品整個生命周期，變更后產(chǎn)品上市后也應(yīng)繼續(xù)通過不良事件監(jiān)測等手段對醫(yī)療器械風險信息進行收集、評價、干預(yù)、控制、預(yù)防，最大限度地控制醫(yī)療器械的潛在風險，確保醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全有效。
四、參考文獻
1.FDA.Deciding When to Submit a 510(k) for a Change to an Existing Device[EB/OL].
2.醫(yī)療器械動物實驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則(國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號)
3.FDA.Deciding When to Submit a 510(k) for a Software Change to an Existing Device[EB/OL].
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5.YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用
6.GB/T16886.1-2011醫(yī)療器械的生物學(xué)評價-第1部分：風險管理過程中的評價與試驗中的相關(guān)生物相容性的風險評估要求
7.ISO 14971,Medical Devices -- Application of Risk Management to Medical Devices.
8.ISO/TR 15499-2016,Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process.
9.FDA:Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process"[EB/OL].
六、編寫單位
本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責解釋。
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