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作者：田甜
單位：上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心 （上海 200020）
內(nèi)容提要：醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)在保證醫(yī)療器械的安全性方面發(fā)揮著重要的作用。文章主要介紹了在技術(shù)審評(píng)中關(guān)注的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容，詳細(xì)闡述了如何通過(guò)現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息的評(píng)價(jià)來(lái)支持醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)。
關(guān) 鍵 詞：醫(yī)療器械 生物學(xué)評(píng)價(jià) 風(fēng)險(xiǎn)管理 現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息
醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)在保證醫(yī)療器械的安全性方面發(fā)揮著重要的作用，尤其是對(duì)于豁免臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品和經(jīng)過(guò)同品種比對(duì)獲準(zhǔn)境內(nèi)上市的產(chǎn)品而言。一般來(lái)說(shuō)，與人體（包括患者和醫(yī)護(hù)人員）直接或間接接觸的醫(yī)療器械都應(yīng)進(jìn)行合理充分的生物學(xué)評(píng)價(jià)，以確定其與人體接觸而產(chǎn)生的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。
醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)最終使用狀態(tài)器械的生物相容性信息進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的理念也在不斷革新。用于充分揭示器械的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的信息應(yīng)優(yōu)先通過(guò)現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息、物理/化學(xué)表征、毒理學(xué)評(píng)價(jià)和采用體外模型的方法獲得，從而使試驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量和暴露最小化。從2009年ISO10993-1開(kāi)始，醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的重心逐漸從生物學(xué)試驗(yàn)向生物學(xué)評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)化，在風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程中進(jìn)行醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)的理念也將逐步被接受。
1.醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的生物學(xué)評(píng)價(jià)
在風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中開(kāi)展醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)首先要識(shí)別器械生物相容性方面的潛在風(fēng)險(xiǎn)。一旦識(shí)別出潛在風(fēng)險(xiǎn)，需確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定所需要的信息并制定評(píng)價(jià)計(jì)劃，通過(guò)生物學(xué)試驗(yàn)或其他評(píng)價(jià)方式在合理的受益-風(fēng)險(xiǎn)背景下開(kāi)展生物學(xué)評(píng)價(jià)。
1.1潛在風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別
醫(yī)療器械潛在生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)將不僅包括化學(xué)毒性，也包括可能造成不良生物學(xué)反應(yīng)的物理特性?；瘜W(xué)毒性的風(fēng)險(xiǎn)顯而易見(jiàn)，而物理特性引起的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)往往容易被忽略。一般而言，物理特性可能包括表面特性、幾何構(gòu)造和微粒特性、孔隙特性、對(duì)周?chē)M織的機(jī)械作用力、熱、電磁等的影響等。此外，生產(chǎn)工藝及參數(shù)的改變也可能對(duì)生物相容性造成影響。
潛在生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的信息來(lái)源包括但不限于制造商之前使用相同材料在相同或相似接觸方式醫(yī)療器械方面的經(jīng)驗(yàn)、由其他制造商在相同或相似接觸方式的器械中使用相同材料的已報(bào)道的經(jīng)驗(yàn)、由材料供應(yīng)商提供的信息、最終使用狀態(tài)器械的化學(xué)分析或表面分析以及公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。在特定情況下，上市后監(jiān)管信息等臨床經(jīng)驗(yàn)可用于提供信息。
當(dāng)利用已經(jīng)生物學(xué)評(píng)價(jià)器械的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)用于新器械申報(bào)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行申報(bào)器械與該器械的詳細(xì)比對(duì)。通常，申報(bào)器械與經(jīng)生物學(xué)評(píng)價(jià)的器械越相似（包括其預(yù)期用途），風(fēng)險(xiǎn)信息可能越適用。
對(duì)最終使用狀態(tài)器械中所使用的材料進(jìn)行化學(xué)分析能夠提供大量信息。進(jìn)行化學(xué)分析可能特別有助于證明之前經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)療器械的化學(xué)毒性與申報(bào)器械之間存在的相關(guān)性。例如，在某些情況下，利用化學(xué)分析能夠證明生物學(xué)試驗(yàn)使用的浸提液中的可浸提物和可瀝濾物較之前經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)療器械未帶來(lái)更多風(fēng)險(xiǎn)，因此，無(wú)需利用該類浸提介質(zhì)額外進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。此外，可利用化學(xué)分析來(lái)評(píng)價(jià)從器械中洗脫出的化學(xué)物質(zhì)的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。
最后，可能存在利用現(xiàn)有信息無(wú)法解決的潛在危害。如在標(biāo)準(zhǔn)配方中增加新化學(xué)成分，由于標(biāo)準(zhǔn)配方中的材料和新增化學(xué)成分之間可能發(fā)生相互作用，因此，僅單獨(dú)考慮新增化學(xué)成分和原始標(biāo)準(zhǔn)配方中材料的毒性信息可能是不充分的。因此，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別還應(yīng)考慮新增材料和原有材料之間的化學(xué)相互作用等必要的信息。
生物學(xué)評(píng)價(jià)是醫(yī)療最終使用狀態(tài)器械的一項(xiàng)評(píng)價(jià)。對(duì)于器械組件組合可能相互作用時(shí)，需考慮器械組件和組件之間相互作用可能對(duì)生物相容性產(chǎn)生的任何影響。
1.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定需對(duì)最終使用狀態(tài)器械進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定不僅需評(píng)價(jià)器械中所使用的材料，還需評(píng)價(jià)器械的生產(chǎn)工藝、制造方法（包括滅菌工藝）以及在過(guò)程中所使用的加工助劑的任何殘留物。
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定需考慮器械申報(bào)的臨床使用情況，包括解剖定位、預(yù)期使用人群、與人體接觸的性質(zhì)、程度、頻次、時(shí)間和條件。
對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，以確定因器械組件材料與人體接觸引起的任何潛在不良生物學(xué)反應(yīng)的可接受性。器械材料不應(yīng)直接或通過(guò)溶出化學(xué)成分產(chǎn)生不良局部或全身反應(yīng)、存在遺傳毒性、致癌性或產(chǎn)生生殖和/或發(fā)育毒性，除非可確定使用該材料的受益大于上述不良生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，要求利用可分析的全部信息對(duì)任何預(yù)期用于人體的醫(yī)療器械進(jìn)行評(píng)價(jià)，以確保最終使用狀態(tài)器械的受益超過(guò)器械與人體接觸所引起的任何潛在的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。
在特定情況下，可能計(jì)劃使用已知存在毒性但是可滿足最終用途的材料。在這種情況下，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定需考慮預(yù)期使用該產(chǎn)品的人群（例如，對(duì)臨床醫(yī)生進(jìn)行防護(hù)）及預(yù)期利用該產(chǎn)品進(jìn)行治療的人群，并且包括使用選定材料的潛在優(yōu)勢(shì)的討論和已考慮的潛在風(fēng)險(xiǎn)降低措施等。
為醫(yī)療器械選擇合理的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)時(shí)，需考慮器械材料的物理/化學(xué)信息，與人體接觸的性質(zhì)、程度、頻次、時(shí)間和條件。一般而言，器械需考慮的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)如GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)中附錄A所述。然而，根據(jù)器械的物理特性、器械的預(yù)期用途、目標(biāo)人群和/或與人體接觸的性質(zhì)，并非需要對(duì)所有生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。相反，GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)的附錄A中識(shí)別出的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)也可能不足以證明特定器械的生物相容性（例如，包含亞微米級(jí)或納米級(jí)組件的器械）。此外，對(duì)于在傳統(tǒng)的生物相容性研究中未對(duì)其特定植入位置相關(guān)的局部或末端器官毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)或未對(duì)特定的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估的器械，需考慮如神經(jīng)毒性和免疫毒性等生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)。生物學(xué)評(píng)價(jià)需結(jié)合特定的臨床應(yīng)用和生產(chǎn)器械所用的材料來(lái)選擇合適的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)進(jìn)行開(kāi)展。對(duì)于一種特定器械，生物學(xué)評(píng)價(jià)除一般評(píng)價(jià)要求外可能有額外的評(píng)價(jià)要求，如體外輔助生殖類器械一般需要進(jìn)行鼠胚試驗(yàn)。
有些器械是由已在出版的文獻(xiàn)中全面表征了物理和化學(xué)特性的材料或者在中國(guó)境內(nèi)上市的醫(yī)療器械中有著長(zhǎng)久的安全使用歷史的材料制成的，則對(duì)于GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)中附錄A中推薦的生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)，可能無(wú)需對(duì)全部或部分推薦的評(píng)價(jià)終點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)?？赡芸梢岳矛F(xiàn)有的數(shù)據(jù)和信息來(lái)支持申報(bào)器械已具有可接受的生物相容性。
2.現(xiàn)有數(shù)據(jù)和信息的評(píng)價(jià)
在進(jìn)行醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，考慮所有有用的相關(guān)信息將有利于減少不必要的試驗(yàn)（包括體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)）。這些信息可能包含以下5個(gè)方面。
2.1已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的醫(yī)療器械
采用已在中國(guó)境內(nèi)獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證的器械材料的相關(guān)數(shù)據(jù)和信息可能在醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中發(fā)揮著重要的作用。但是，可能無(wú)法獲取已注冊(cè)醫(yī)療器械制造商或供應(yīng)商完整的制造和加工工藝，因此利用本企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)和信息將更加有意義。將申報(bào)器械材料與已獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證的器械材料進(jìn)行詳細(xì)比較（包括但不限于相關(guān)的試驗(yàn)報(bào)告、材料組成的詳細(xì)信息、研究數(shù)據(jù)等），適當(dāng)時(shí)可能有助于豁免部分甚至全部生物學(xué)試驗(yàn)。
2.2醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)
特定醫(yī)療器械種類或材料的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定是有用的，但是利用標(biāo)準(zhǔn)的程度可能取決于標(biāo)準(zhǔn)的特異性和/或材料的特征。在理想情況下，標(biāo)準(zhǔn)需具有足夠的特異性，才能夠提供與材料風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的有用信息。規(guī)定了基體材料成分的標(biāo)準(zhǔn)可以作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中材料表征的起點(diǎn)。當(dāng)制造和加工過(guò)程可能對(duì)最終醫(yī)療器械中的材料產(chǎn)生影響時(shí)，使用材料標(biāo)準(zhǔn)可能不足以識(shí)別出由該材料制成最終器械的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。
2.3文獻(xiàn)和其他公開(kāi)信息
回顧所有有用的毒性方面的文獻(xiàn)和其他公共信息，按照科學(xué)的綜合性分析方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以評(píng)價(jià)其醫(yī)療器械制造所用材料的毒性風(fēng)險(xiǎn)。如果無(wú)法獲取用于對(duì)化學(xué)物質(zhì)安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)，那么，可利用毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）來(lái)評(píng)價(jià)部分生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)，尤其是對(duì)于一些長(zhǎng)期的生物學(xué)試驗(yàn)（如致癌性試驗(yàn)）。
通過(guò)回顧可用文獻(xiàn)和其他公共信息還可以識(shí)別出與器械使用相關(guān)的特殊風(fēng)險(xiǎn)和可能的風(fēng)險(xiǎn)降低措施。在利用文獻(xiàn)和其他公共信息來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定時(shí)需要有合理的選擇，評(píng)價(jià)信息與特定醫(yī)療器械應(yīng)有一定的相關(guān)性。此外，利用這些材料相關(guān)文獻(xiàn)時(shí)還考慮醫(yī)療器械的制造和加工相關(guān)的信息。同樣，當(dāng)材料或其供應(yīng)商發(fā)生變化時(shí)，文獻(xiàn)或其他公共信息（如臨床資料）與申報(bào)器械的相關(guān)程度就會(huì)降低。這些變化均可能影響醫(yī)療器械的安全性或有效性，需在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中予以考慮。
如果目前已有發(fā)表的文獻(xiàn)可用于支持免于某項(xiàng)生物學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)關(guān)注文獻(xiàn)中報(bào)告的暴露劑量、途徑和頻次與申報(bào)器械使用的適用性。此外，盡管文獻(xiàn)可能適用于對(duì)某個(gè)生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，但該文獻(xiàn)可能不適用于豁免所有的生物學(xué)試驗(yàn)。
2.4臨床經(jīng)驗(yàn)
在器械的總體受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)時(shí)需考慮臨床經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)而決定是否需要進(jìn)行額外試驗(yàn)。例如，在體外試驗(yàn)或動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題可以從臨床經(jīng)驗(yàn)中找到風(fēng)險(xiǎn)降低的證據(jù)。
醫(yī)療器械/材料的臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)主要來(lái)自于（如果有）：①國(guó)內(nèi)外相關(guān)該醫(yī)療器械/材料的臨床研究報(bào)道；②該醫(yī)療器械在上市前按《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》開(kāi)展的醫(yī)療器械臨床研究；③該醫(yī)療器械上市后從臨床中獲取的數(shù)據(jù)，包括醫(yī)療器械不良反應(yīng)事件的報(bào)道和報(bào)告。
但是，一般來(lái)說(shuō)，臨床研究在識(shí)別生物相容性關(guān)注問(wèn)題方面并不敏感，可能無(wú)法識(shí)別出由材料引起的臨床癥狀或亞臨床癥狀，或者這些癥狀可能無(wú)法與疾病狀態(tài)進(jìn)行區(qū)分，因此無(wú)法通過(guò)臨床資料進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。
前代器械的臨床研究經(jīng)驗(yàn)可能為下一代器械的生物相容性評(píng)價(jià)提供有用信息，但是臨床資料也可能無(wú)法提供關(guān)于生物相容性方面信息。
2.5動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究
如果醫(yī)療最終使用狀態(tài)器械的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)包括了某些生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)，這對(duì)于生物學(xué)評(píng)價(jià)可能是有幫助的。例如，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究能評(píng)價(jià)器械植入后的臨床實(shí)際應(yīng)用部位的局部生物學(xué)反應(yīng)及全身性生物學(xué)反應(yīng)。如果植入、體內(nèi)促凝性以及急性、亞慢性和慢性毒性等終點(diǎn)已包含在具有對(duì)應(yīng)研究終點(diǎn)的動(dòng)物體內(nèi)研究設(shè)計(jì)中，且考慮并使用了適當(dāng)?shù)腉B/T 16886試驗(yàn)方法中的科學(xué)原理和建議，也許無(wú)需進(jìn)行重復(fù)的生物學(xué)試驗(yàn)。當(dāng)用現(xiàn)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)代替生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)，相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)/實(shí)驗(yàn)室也需具有相應(yīng)生物學(xué)試驗(yàn)資質(zhì)。
如果動(dòng)物研究數(shù)據(jù)（例如，組織學(xué)、尸體剖檢）識(shí)別出了不良生物學(xué)反應(yīng)，應(yīng)考慮進(jìn)行一些額外的生物學(xué)評(píng)價(jià)。例如，經(jīng)戊二醛固定的生物心臟瓣膜可能會(huì)在動(dòng)物研究中顯示毒性效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)通常會(huì)引起需要進(jìn)行額外的研究，如化學(xué)表征和毒理學(xué)評(píng)價(jià)以及一些必要的生物學(xué)試驗(yàn)，以確定毒性效應(yīng)的原因并決定是否需要進(jìn)行額外風(fēng)險(xiǎn)降低措施。
前代器械的動(dòng)物研究經(jīng)驗(yàn)可能會(huì)對(duì)新一代器械進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)提供有用信息。但是，在某些情況下，動(dòng)物研究數(shù)據(jù)也可能無(wú)法提供生物相容性方面的信息，例如，用于評(píng)價(jià)人因、功能性的動(dòng)物研究通常不包括對(duì)生物學(xué)反應(yīng)的評(píng)價(jià)，因此可能無(wú)法用于支持生物學(xué)評(píng)價(jià)。
3.小結(jié)
醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)管理致力于在醫(yī)療器械的整個(gè)生命周期關(guān)注其生物相容性。雖然目前國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)大部分還依賴于對(duì)生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的判定，但是隨著生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的更新普及，在風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中進(jìn)行醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的理念將在建立科學(xué)合理、高效的生物學(xué)評(píng)價(jià)體中發(fā)揮著重要的作用。
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