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附件
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心臟射頻消融導管產品注冊技術審查指導原則
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本指導原則旨在給出系統(tǒng)的、具有指導意義的指南性文件，一方面有利于監(jiān)管部門對心臟射頻消融導管上市前的安全性和有效性進行準確的評價，另一方面有利于指導企業(yè)規(guī)范產品的研究開發(fā)和生產管理。
本指導原則系對心臟射頻消融導管的一般要求，申請人/制造商應依據(jù)具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人/制造商還應依據(jù)具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由及相應的科學依據(jù)。
本指導原則是對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
本指導原則適用于一次性使用的心臟射頻消融導管(以下簡稱導管)。導管的適用范圍為能夠經血管腔道途徑，把射頻能量傳遞到目標組織，應具備“可操縱性”（即導管頭端可控彎曲）及標測功能。根據(jù)需要，導管還可設計成具有測溫、阻抗監(jiān)測、測壓、磁導航、鹽水灌注等功能。
應當提供對導管進行全面評價所需的基本信息，應包含但不限于以下內容：
1.產品的安全特性和性能特性?
1.1 設計特征：產品的結構與功能的描述，內容應足夠詳盡，便于了解導管的性質和操作，應提供圖樣（例如照片／詳細圖紙等）和樣品（必要時）。對所有功能（例如但不限于測溫、阻抗監(jiān)測、測壓、磁導航、鹽水灌注等）、實現(xiàn)原理與途徑、技術指標與質量控制的描述應足夠詳盡。產品圖示中注明部件名稱，明確各部件所使用全部材料（含涂層）的完整資料至少包括：每個材料的準確通用名與化學名稱，有機高分子材料應列出其分子結構圖、金屬材料應列出其全部金屬名稱、成分及其牌號，無機材料應列出其結構式、結晶狀況等資料。應明確與導管兼容的設備及附件（射頻發(fā)生器、延長電纜等）?；蚪o出兼容設備的技術規(guī)格，如射頻頻率、導管可承受的最大工作電壓、工作電流、射頻功率等。
1.2 物理性能
導管、各部件連接部位的連接可靠性、抗拉強度、斷裂力、泄漏、彎曲疲勞性等。
1.3化學性能
重金屬、紫外吸光度、易氧化物、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、涂層性能等，應用環(huán)氧乙烷方式滅菌的產品需對環(huán)氧乙烷殘留量進行控制。
1.4生物安全性
2.產品國內外研究及應用現(xiàn)狀分析，與已批準上市的同類產品等同性的對比資料：詳細描述與已上市器械的相似點和不同點以及相對于市場上同類常規(guī)產品在技術、設計和應用方面的創(chuàng)新性報告與相關資料。
3.應提供產品包裝及滅菌方法的選擇依據(jù)，按照相關標準確認并進行常規(guī)控制，滅菌水平（SAL）應保證達到1×10-6。滅菌過程還應開展以下方面的確認：產品與滅菌方法的適應性、包裝與滅菌工藝適應性及滅菌有效期及貨架壽命。
4.電氣安全性
提供產品符合電氣安全標準的資料。
5.設計和生產過程相關信息。應包含產品的設計過程和生產工藝過程的資料?？刹捎昧鞒虉D的形式，設計過程和生產過程的概述，但不能替代質量管理體系所需的詳細資料。
制造商應按照YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》標準的要求，針對心臟射頻消融導管的安全特征，從能量危害、生物學及化學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、功能失效及存儲不當引起的危害等方面，對產品風險進行全面分析并闡述相應的防范措施，風險管理報告及相關資料的要求可參考附錄I。
導管產品的技術要求應與產品設計驗證和臨床的結果一致。
1.一般描述
應給出產品型號規(guī)格、結構組成（給出示意圖）、明確各部件的名稱及制造材料（含涂層)（準確化學名稱、金屬牌號及通用名）、功能等內容。
2.性能要求?
導管產品的技術要求應符合GB 9706.1、GB 9706.4、YY 0778、GB/T16886系列等相關標準的要求，對導管具有的測溫、阻抗監(jiān)測、測壓、磁導航、鹽水灌注等功能應明確其性能要求、參照標準及有效的驗證方法。
根據(jù)產品的結構組成、制成材料、功能、預期用途等情況劃分注冊/檢測單元。
結構功能(如彎型、是否具有測溫、阻抗、測壓、磁導航、鹽水灌注等功能)、制成材料(含涂層)、預期用途不同應劃分為不同的單元注冊。如：固定彎、可控彎；測溫導管、測壓導管、磁導航功能導管、鹽水灌注導管應作為獨立單元進行申報。
同一注冊單元選擇典型性產品檢測時應考慮產品之間的差異性，應作相關檢測。
臨床資料的詳細內容參見附錄II。
（六）產品說明書
1.應當提供完整的說明書并包含申報范圍內所有型號產品／所有組成部分。
2.應當符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》、GB 9706.1、GB 9706.4和YY0778等相關標準中的要求，且至少應給出以下內容：
2.1明確的產品規(guī)格、型號、功能及結構（如電極數(shù)量、間隔、是否有標測功能及測溫方式等）型式。
2.2應包含導管使用的臨床說明。應明確導管的適應證。
2.3應給出詳細的禁忌證、警告、注意事項等內容，包括但不限于：
2.4 應明確與導管兼容的設備及附件（射頻發(fā)生器、延長電纜等）；或給出兼容設備的技術規(guī)格，如射頻頻率、導管可承受的最大工作電壓、工作電流、射頻功率等。
2.5 應給出導管的運輸、儲存條件。
2.6 應給出滅菌方式及有效期的說明。
2.7 應有不可重復使用的警告。
三、參考文獻
1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》。
2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）。
3.《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）。
4.《醫(yī)療器械臨床試驗管理規(guī)定》(國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號)。
5. GB9706.1-2007《醫(yī)用電氣設備 第一部分：安全通用要求》。
6. GB9706.4-2009《醫(yī)用電氣設備第2-2部分：高頻手術設備安全專用要求》。
7. YY0778-2010 《射頻消融導管》。
8. GB/T16886《醫(yī)療器械生物學評價》。
9.《Cardiac Ablation Catheters Generic Arrhythmia Indications for Use;Guidance for Industry》。
10.《Clinical Study? Designs for Catheter Ablation Devices for Treatment of Atrial Flutter》。
11.《Clinical Study? Designs for Percutaneous Catheter Ablation for Treatment of Atrial Fibrillation》。
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附錄I
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心臟射頻消融導管產品風險管理資料要求
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一、總要求
制造商應提供產品上市前對其風險管理活動的評審所形成的風險管理報告以及相關的產品風險管理資料。該風險管理報告應說明：
—— 風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?/span>
—— 綜合剩余風險是可接受的；
—— 已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產品相關和出廠后流通與臨床應用的信息。
除此之外，風險管理報告還應扼要說明：
—— 在產品研制的初期階段，對風險管理活動的策劃，和所形成的風險管理計劃；
—— 說明已識別了產品的有關可能的危害，并對其危害產生的風險進行了估計和評價；
—— 在降低風險措施方面，考慮了相關安全標準和相關產品標準，并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施；
—— 通過產品性能測試、生產工藝檢驗、相關文件的審查、試生產等活動對風險控制措施的有效性實施驗證；
—— 制造商應對產品的安全性作出承諾。
二、風險管理報告及風險管理資料內容
（一）職責權限
制造商應明確參與風險管理活動的成員，包括風險分析人員、風險評價人員、風險控制措施制定人員及驗證人員、風險管理過程評審人員以及風險管理報告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應列出其姓名、職務及責任范圍。其成員應具有與風險管理任務相適應的知識和經驗。
（二）產品描述
—— 通過照片、示意圖和文字等形式說明產品的組成、型號規(guī)格。
—— 產品基本功能，以及是否有附加的測溫、測壓、鹽水灌注、磁導航等功能。
—— 產品預期用途，適應癥。
—— 產品工藝流程圖。
（三）產品適用標準，包括但不限于：
GB9706.1、GB9706.4、YY0778 、GB/T16886系列等標準。
產品的安全特征判定制造商應按照YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》附錄C提示的問題，對照產品的實際情況作針對性的簡明描述。產品如存在附錄C提示以外的可能影響安全性的特征的情況，也應作出說明。最終形成一份《產品安全特征清單》。
（四）產品的可能危害判定
制造商應在《產品安全特征清單》的基礎上，系統(tǒng)地判定產品在正常和故障兩種條件下的可預見的危害。并對危害的成因及后果進行分析，即說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系。形成一份產品可預見的危害及危害分析清單。
下表為心臟射頻消融導管常見危害舉例，僅作為參考，制造商應根據(jù)申報產品具體情況編寫風險管理報告。
心臟射頻消融導管常見危害舉例如下：
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可預見的危害 |
可能的危害 |
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生物相容性方面的危害 |
與患者接觸材料（包括涂層材料）的毒性、致熱源等 |
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化學危害 |
與患者接觸材料（包括涂層）的析出重金屬、酸堿度等 |
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加工過程中使用的材料（溶劑、清潔劑等）未能有效清除 |
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環(huán)氧乙烷滅菌后的環(huán)氧乙烷殘留 |
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微粒污染 |
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生物學微生物方面的危害 |
未能有效滅菌 |
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產品包裝未能有效阻菌 |
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機械能方面的危害 |
導管、各部件連接部位的脫落 |
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導管受力導致斷裂、泄漏 |
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導管抗彎曲疲勞性 |
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導管、各部位連接部位、端頭有毛刺 |
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電能方面的危害 |
漏電流 |
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電極間短路 |
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電介質強度 |
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熱能方面的危害 |
超出規(guī)定的溫度 |
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產品功能方面的危害 |
導管可控性 |
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導管標測不準 |
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導管不能取出 |
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溫度控制及精度等導致溫度測量不準確 |
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產品使用錯誤的危害 |
未按正確的規(guī)程進行操作 |
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手術時，對其他配合設備的要求 |
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說明書、標簽、標識方面的危害 |
說明書不完整，不符合要求 |
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標簽、標識內容缺失、錯誤 |
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標簽、標識磨損、導管標識方法 |
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…… |
…… |
（五）對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價
制造商應明確風險可接受準則，并對損害發(fā)生的概率和損害的嚴重程度予以明確定義；產品國家標準、行業(yè)標準中如涉及了相關風險的可接受準則，該準則應作為制造商所確定的風險可接受準則之一，除非有證據(jù)證實其特定風險的可接受準則不必符合相關標準。制造商應依據(jù)風險可接受準則對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價。
風險評價的結果可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。
（六）降低風險的控制措施
制造商應對經風險評價后不可接受的、或考慮可進一步采取措施降低的風險實施降低風險的控制措施。在制定降低風險的控制措施方案時，應充分考慮產品國家標準、行業(yè)標準中有關降低風險的措施。應確保降低風險的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應對措施的有效性實施驗證。
制造商應對采取降低風險的控制措施后的剩余風險以及是否會引發(fā)新的風險進行評價。
以上降低風險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風險評價等信息可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。
（七）結論
制造商應對綜合剩余風險是否可接受給出結論性意見，并對已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產品相關和出廠后流通與臨床應用的信息進行闡述并作出承諾。
風險管理報告應由制造商的最高管理者（法人）或其授權的代表簽字批準。
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附錄Ⅱ
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臨床資料
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一、背景
基于導管的射頻消融治療目前已成為快速性心律失常的常規(guī)治療，包括房室折返性心動過速、房室結折返性心動過速、房性心動過速、房顫、房撲和部分室性心律失常。
用于快速性心律失常射頻消融治療的導管系統(tǒng)上市前需要進行前瞻性臨床研究，以獲取數(shù)據(jù)，證實其對治療心律失常的有效性和安全性。
二、研究設計
隨機對照試驗是驗證快速性心律失常射頻消融導管安全性和有效性最為科學、可靠的方法。由于不同的患者具有不同的人口學特征和臨床特點，且手術成功率和并發(fā)癥的發(fā)生率還受到術者操作經驗等因素的影響。因此，為保證試驗組和對照組的可比性，最好的方法就是按照隨機分組的方法將不同的個體分入試驗組和對照組。如無陽性對照，可與現(xiàn)有臨床采用的對于相同適應癥的治療手段進行對照。如果因為臨床可行性或其他原因，無法采用隨機對照方式，也可采用非隨機對照臨床試驗，但應保證組間的基線均衡可比性。
?為了保證病人的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用中央隨機系統(tǒng)或中央注冊系統(tǒng)。
三、研究終點
（一）主要有效性研究終點
參考或根據(jù)臨床診療規(guī)范的治療終點。
針對陣發(fā)性室上速導管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術后即刻旁道阻斷，藥物和/或電生理刺激不再誘發(fā)出臨床心律失常。
針對室性心律失常導管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術后臨床心律失常消失或顯著（大于等于80%以上）減少，藥物和/或電生理刺激不再誘發(fā)出臨床心律失常。
針對房撲導管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術后關鍵峽部雙向阻滯，臨床心律失常消失，藥物和/或電生理刺激不再誘發(fā)出臨床心律失常。
針對房顫導管消融，主要研究終點：即刻成功率：消融術后達到相關術式終點要求；遠期成功率：至少隨訪12個月，房性快速心律失常不再發(fā)生或發(fā)生減少(不服用抗心律失常藥物情況下)。
（二）次要終點
1.遠期成功率終點：
針對陣發(fā)性室上速導管消融，遠期成功率：至少隨訪6個月，無臨床心律失常復發(fā)。
針對室性心律失常導管消融，遠期成功率：至少隨訪6個月，臨床心律失常無復發(fā)或顯著（大于等于80%以上）減少。
針對房撲導管消融，遠期成功率：至少隨訪6個月，臨床心律失常無復發(fā)。
針對房顫導管消融，至少隨訪12個月，房性快速心律失常不再發(fā)生或發(fā)生減少(服用抗心律失常藥情況下)。
2.安全性終點：
臨床研究中發(fā)生的所有不良事件必須上報。特別是如下主要并發(fā)癥：與器械和操作相關的需要處理的相關不良事件，包括：氣胸或血氣胸、穿刺局部血腫、假性動脈瘤、動靜脈瘺、需要輸血的嚴重出血、房室傳導阻滯、心肌梗死、心臟穿孔/心包填塞、膈神經麻痹、肺靜脈狹窄、左房-食管瘺、短暫性腦缺血發(fā)作/卒中、死亡等。
四、樣本量的確定依據(jù)
針對陣發(fā)性室上速導管消融：依據(jù)當前國內外醫(yī)學文獻的報道，即刻成功率應≥98%，考慮到室上速導管消融技術的成熟情況，因此，以即刻成功率作為樣本量計算的依據(jù)。在非劣效界值5%、顯著性水平取0.05（雙側檢驗），把握度為80%，考慮10%的脫落率的情況下，每組樣本量140例。
針對室性心律失常導管消融：以當前臨床有效性較成熟的右室流出道特發(fā)性室性心律失常作為參考，其即刻成功率應≥90%，以其即刻成功率作為樣本量計算的依據(jù)。在非劣效界值10%、顯著性水平取0.05（雙側檢驗），把握度為80%，考慮10%的脫落率的情況下，每組樣本量160例。
針對房顫導管消融治療：據(jù)相關文獻報道，肺靜脈隔離成功率95%。在非劣效界值5%、雙側顯著性水平0.05、把握度80%時，考慮10%的脫落率的情況下，每組樣本量330例。
同時申請典型房撲治療的適應證時，考慮到典型房撲治療的原理與房顫的相似性，在做房顫治療的同時，需有至少20例典型房撲的臨床驗證治療。
僅申請典型房撲治療時，可參考陣發(fā)性室上速心律失常導管來進行。
五、入選排除標準
（一）受試者入選標準
年齡在18～75歲之間；愿意參加試驗并簽署知情同意書并能完成隨訪。
針對陣發(fā)性室上速導管消融：
經臨床癥狀和體表心電圖診斷為房室折返性心動過速、房室結折返性心動過速、房性心動過速。
針對室性心律失常的導管消融：右室流出道特發(fā)性室性心律失常。
針對房顫、房撲導管消融：陣發(fā)性房顫、典型性房撲；
（二）受試者排除標準
左心室射血分數(shù)（LVEF）≤40%；
心功能NYHA Ⅲ級-Ⅳ級；
既往曾行射頻消融術不成功或復發(fā)病例；
妊娠期婦女；
有明顯出血傾向或患血液系統(tǒng)疾??；
急性或嚴重全身感染，肝腎功能明顯異常，或者惡性腫瘤及終末期疾病的患者；
術前確定合并存在多種類型的快速性心律失常；
合并有嚴重器質性心血管疾?。?/span>
近3個月內中風及其他腦血管疾??；
血栓栓塞性疾病。
六、隨訪
為了保證數(shù)據(jù)的完整性和病人的安全性，隨訪率不得低于90%，臨床研究主辦方應當制定標準的隨訪方案，如：術后1個月、3個月、6個月、12個月（詳見本附錄第3部分研究終點），隨訪應包括：癥狀體征、12導聯(lián)體表心電圖、24小時動態(tài)心電圖監(jiān)測或進行其他等效的心律監(jiān)測方法（如循環(huán)事件記錄儀等）。
七、統(tǒng)計分析方法
（一）數(shù)據(jù)分析
數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)和詳細說明。
臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應在方案中事先予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結果穩(wěn)定性的影響。
主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線組間均衡性比較和次要終點應在全分析集和符合方案集的基礎上進行；安全性指標的分析應基于安全集。
臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應采用國內外公認的經典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標值）等，界值的確定應有依據(jù)。
對于主要研究終點，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。通過將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷受試產品是否滿足方案提出的假設。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。
試驗組與對照組基線變量間應該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應該分析基線不均衡可能對結果造成的影響；分析時還必須考慮中心效應，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應對結果造成的影響。
申辦者應提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結報告。
（二）臨床試驗實施與管理
1.不良事件的監(jiān)測及應當采取的措施
臨床試驗實施過程中出現(xiàn)的任何不良事件，無論是預期的還是非預期的，均應如實記錄和報告，并由臨床專家分析原因、判斷其與器械的關系。對于嚴重不良事件應按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時作出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。不良事件應作為結果變量參加臨床試驗的統(tǒng)計分析。
2.為了保證數(shù)據(jù)的完整性和受試者的安全，隨機對照臨床試驗應采用基于互聯(lián)網(wǎng)/電話的中央隨機系統(tǒng)分配隨機號，所有隨機號不得二次使用。該措施主要為了將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統(tǒng)內，以備今后對其進行跟蹤、核查。
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心臟射頻消融導管產品注冊技術審查指導原則
編制說明
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一、編寫目的
心臟射頻消融導管已在臨床廣泛應用，并且注冊申報數(shù)量不斷增加。本指導原則旨在給出系統(tǒng)的、具有指導意義的指南性內容，以便于監(jiān)管部門對心臟射頻消融導管上市前的安全性和有效性進行準確的評價。
二、有關內容說明
（一）產品的技術資料部分，旨在以統(tǒng)一的總結或概括的形式，給審評人員提供足夠詳細的信息，以履行他們的職責。
（二）結合心臟射頻消融導管的產品特點，本指導原則引入了差異檢測的內容。
（三）考慮該類產品因為適用人群的不同，導管結構、規(guī)格尺寸、技術指標等性能存在差異，因此，該指導原則內容僅適用于成人。
（四）本原則中包含了臨床試驗方法的建議，編寫單位認為通過這些方法可以為上市申請?zhí)峁┛茖W有效的支持性證據(jù)，但不應看作是強制要求。制造商可建立自己的假設，計算樣本量，并應當說明其合理性。
三、編寫單位
國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心。
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