關于征求《用于角膜制瓣的眼科飛秒激光治療機臨床試驗指導原則（征求意見稿）》意見的通知
各有關單位：
為規(guī)范用于角膜制瓣的飛秒激光類設備上市前的臨床試驗，并指導該類產品申請人在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備，我中心組織多方面專家共同起草了《用于角膜制瓣的眼科飛秒激光治療機臨床試驗指導原則（征求意見稿）》（附件1）。為進一步完善指導原則內容，保證其科學合理性和實際可操作性，即日起在網上公開征求意見。
請下載并填寫《意見反饋表》（附件2），于2018年7月20日前以電子郵件的形式反饋至我中心審評二部。
聯(lián)系人：申高
電話：010-86452636
電子郵箱：shengao@cmde.org.cn
附件：1. 用于角膜制瓣的眼科飛秒激光治療機臨床試驗指導原則 （征求意見稿）
2. 意見反饋表
國家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術審評中心
2018年6月19日
附件1
用于角膜制瓣的眼科飛秒激光治療機
臨床試驗指導原則
（征求意見稿）
一、目的
隨著科學技術的不斷發(fā)展，飛秒激光類設備越來越多的應用于眼科手術中的角膜制瓣。為了進一步規(guī)范用于角膜制瓣的飛秒激光類設備上市前的臨床試驗，并指導該類產品申請人在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備，根據《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》，制訂本臨床試驗指導原則。
本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的。隨著飛秒激光技術以及眼科學診療技術的發(fā)展、更新和相關法規(guī)政策、標準制定等情況的變化，本指導原則相關內容也將進行適時調整。
二、適用范圍
本指導原則適用于屈光手術中應用眼科飛秒激光治療機制作角膜瓣所用器械，以注冊為目的上市前臨床試驗。
三、基本原則
在我國進行的用于角膜制瓣的飛秒激光類設備的臨床試驗應當滿足法規(guī)要求。在醫(yī)療器械臨床試驗全過程中，包括方案設計、實施、監(jiān)查、核查、檢查、數(shù)據采集、記錄、分析總結和報告等，均應遵循《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》，并保證臨床試驗過程規(guī)范，結果真實、科學、可靠和可追溯。
臨床試驗前應該在有資質的檢測機構獲得產品檢測報告。試驗用產品必須與檢測產品是同一批次或定型的產品，并保證足夠的數(shù)量。
臨床試驗前，應該清楚地注明本次試驗使用的產品名稱、臨床試驗的意義以及本次試驗產品的評價目標，特別是安全性和有效性的評價指標要十分明確。
申請者在開展規(guī)范的臨床試驗前應提供必要的可行性驗證資料，包括實驗室研究及動物實驗等，以證實其基本安全。
四、臨床試驗方案
（一）臨床試驗的目的
飛秒激光類設備角膜制瓣的臨床試驗目的在于評價該類試驗器械在實際手術條件下正常使用時是否可以達到預期的安全性和有效性。預期效果為平滑的角膜瓣，角膜瓣厚度均勻一致，平均角膜瓣厚度與預期值相比偏離不超過±15μm（以中央角膜厚度為準），未出現(xiàn)紐扣瓣、角膜瓣游離、角膜瓣撕裂等嚴重不良事件，術后未出現(xiàn)角膜水腫、角膜瘢痕、角膜內皮損傷的嚴重術后并發(fā)癥以及因角膜瓣質量不佳引起術后不規(guī)則散光等現(xiàn)象，此外，未出現(xiàn)術后最佳矯正視力下降。
（二）臨床試驗設備及相關治療技術要求
激光脈沖寬度、脈沖重復頻率、單脈沖能量、光斑間隔、激光掃描方式、側切角度、制瓣治療時間均應在臨床試驗中得到使用和驗證。
（三）臨床試驗設計
試驗設計為前瞻性、多中心臨床試驗?？梢酝ㄟ^單組目標值對照或隨機平行對照開展試驗。
試驗過程中，受試者在角膜制瓣完成后必須接受進一步治療（如準分子激光治療），以確保臨床獲益。該臨床試驗主要針對角膜制瓣過程本身的有效性以及安全性進行評價。
（四）受試者篩選
1.推薦以下受試者入選標準：
（1）年齡≥18歲；
（2）患者須符合后續(xù)治療（如準分子激光）的入選標準；
（3）患者角膜地形圖正常，排除圓錐角膜等潛在角膜病變；
（4）在充分知情的基礎上，自愿參與試驗并簽署知情同意書者。
2.推薦以下受試者排除標準：
（1）患者具有后續(xù)治療（如準分子激光治療）的禁忌證；
（2）妊娠或哺乳期的女性；
（3）參與其他臨床研究未達終點者。
（五）臨床試驗隨訪時間
飛秒激光類設備制瓣的臨床試驗隨訪時間應不少于1個月?；谠囼炗闷餍档娘L險分析，試驗的隨訪時間也可以延長。
此外，臨床試驗方案中應當科學設置訪視時間點，至少應包含基線，術后1天、1周以及1個月。必要時增加訪視時間點。
（六）臨床評價標準
1.有效性評價
（1）主要有效性評價指標：制瓣成功率。a、b、c三項同時滿足為成功，成功率至少90%。
a.平均角膜瓣厚度與預期值相比偏離不超過±15μm（以中央角膜厚度為準）。
角膜瓣厚度測量方法包括但不限于：
通過超聲角膜厚度測量法，術前測量患者角膜厚度；在角膜瓣掀開后、進行下一步治療前測量剩余角膜基質厚度。
或者，術后使用眼科光學相干斷層掃描儀（OCT）對角膜進行厚度掃描來識別角膜瓣切割層并測量角膜瓣厚度。
b.角膜瓣厚度均勻性。中央角膜瓣厚度與邊緣角膜瓣厚度的差異的最大偏差量不超過±15μm，并提供測量圖片。
c.角膜瓣能順利掀開。
（2）次要有效性評價指標：
a.角膜瓣直徑與其預期值的對比；
b.角膜蒂的寬度及位置；
c.角膜瓣中心的位置（相對于瞳孔中心或角膜頂點）；
d.角膜瓣邊緣質量、角膜瓣的光滑程度?？商峁┫嚓P資料。
2.安全性評價
未出現(xiàn)紐扣瓣、角膜瓣撕裂、角膜瓣游離等與制瓣有關的嚴重不良事件以及術中并發(fā)癥；
未出現(xiàn)因制作角膜瓣引起的最佳矯正視力丟失>2行或嚴重不規(guī)則散光等現(xiàn)象；
制瓣過程未引起角膜內皮及角膜后部組織的損傷，如白內障等。
（七）臨床試驗的樣本量計算
1.基本要求
臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學要求，計算過程使用的參數(shù)應以試驗器械和/或同類產品現(xiàn)有的醫(yī)學文獻數(shù)據為基礎。樣本量的確定與選擇的假設檢驗類型及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關，同時還應考慮脫落/失訪的病例數(shù)。
在臨床方案中應給出樣本量計算的過程、重要參數(shù)、界值及計算公式或使用的統(tǒng)計軟件等。
飛秒激光制瓣的臨床試驗應以患者水平的結果作為主要分析，即不能同一個人兩只眼作為兩個樣本。
2.推薦的樣本量計算
鑒于臨床認為眼科飛秒激光系統(tǒng)在正常使用條件下的預期有效性較明確，臨床試驗可以采用單組目標值設計，目標值的選取應有客觀依據。
例如，如果選擇單組目標值試驗，以制瓣成功率為主要終點，根據臨床實際，以制瓣成功率達到95%為目標值。采用單側檢驗，檢驗水準為0.025，power取80%。設研究設備預期達到的制瓣成功率率為99%。采用PASS2008軟件進行樣本估算，最后估計所需樣本量142例，考慮10%脫落，試驗最少需要158例。
（八）不良事件的監(jiān)測及應當采取的措施
臨床試驗過程中所有的不良事件、嚴重不良事件、器械缺陷，無論是預期還是非預期的，均應及時記錄，并根據《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求及時上報。
研究者負責做出與臨床試驗相關的醫(yī)療決定，在發(fā)生與臨床試驗相關的不良事件時，臨床試驗機構和研究者應當保證為受試者提供足夠、及時、安全、有效的治療和處理。
飛秒激光類設備制瓣過程中常見的不良事件包括但不限于：角膜瓣偏心；制瓣異常（紐扣瓣、角膜瓣撕裂、角膜瓣游離，不規(guī)則角膜瓣等）；角膜瓣移位；真空失效(吸附失敗)；角膜上皮缺失；交界面上皮細胞游離；角膜褶皺；角膜水腫；碎片、淺表點狀角膜炎；視網膜脫落/視網膜血管意外等。
不良事件與飛秒激光制瓣設備的關系，可分為以下五類：肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、無關。
五、臨床試驗資料申報要求
在中國境內開展多中心臨床試驗的注冊人，申報的臨床試驗資料至少應當包括臨床試驗方案、臨床試驗報告、各分中心的臨床試驗小結。
其中臨床試驗報告應參照《關于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第58號）中附件5《醫(yī)療器械臨床試驗報告范本》的要求編寫，并由研究者簽名、注明日期，經臨床試驗機構醫(yī)療器械臨床試驗管理部門審核出具意見、注明日期并加蓋臨床試驗機構印章。
各分中心臨床試驗小結應當由該中心的研究者簽名并注明日期，經該中心的醫(yī)療器械臨床試驗管理部門審核、注明日期并加蓋臨床試驗機構印章。
臨床試驗報告由牽頭單位出具，分中心研究者應完成臨床試驗小結。各臨床試驗單位不需要單獨出具分中心統(tǒng)計報告。
對于進口醫(yī)療器械，如已在境外完成臨床試驗，且滿足相關法律法規(guī)、《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》、及本指導原則的相關要求，如試驗設計、樣本量、安全性和有效性評價指標及評價原則等，注冊申請人在注冊申報時，可提交在境外臨床試驗資料。資料至少應包括所有參加中心的倫理委員會意見、臨床試驗方案和臨床試驗報告。
六、參考文獻
（一）《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）。
（二） 《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》。
（三） Marcus Blum et al., LASIK for Myopia Usingthe Zeiss VisuMax Femtosecond Laser and MEL 80 Excimer Laser, J Refract Surg.2009;25:350-356.
（四）Pietil? J et al., Laser in situ keratomileusis enhancements with the Ziemer FEMTOLDV femtosecond laser following previous LASIK treatments, Graefes ArchClinExpOphthalmol. 2013 Feb;251(2):597-602.
（五）Checklist of Information Usually Submitted inan Investigational Device Exemptions (IDE) Application for Refractive SurgeryLasers. October 10, 1996.
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