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關(guān)于《沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》公開征求意見(jiàn)的通知
各有關(guān)單位：
為進(jìn)一步規(guī)范沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌核酸檢測(cè)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)和技術(shù)審評(píng)，提高審評(píng)效率，統(tǒng)一審評(píng)尺度，根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2018年度醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，我中心組織起草了《沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。經(jīng)文獻(xiàn)匯集、企業(yè)調(diào)研、專題研究和專家討論，形成了征求意見(jiàn)稿。
為使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)合理性及實(shí)際可*作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見(jiàn)，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員提出意見(jiàn)或建議，推動(dòng)指導(dǎo)原則的豐富和完善。
請(qǐng)將意見(jiàn)或建議以電子郵件的形式于2018年10月8日前反饋我中心。
聯(lián)系方式：
聯(lián)系人：包雯、韓從音
電 話：010-86452596、010-86452581
電子郵箱：baowen@cmde.org.cn ；hancy@cmde.org.cn
附件：1．《沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿）
2．意見(jiàn)征集表
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
2018年9月4日
關(guān)于公開征求《CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知
各有關(guān)單位：
為進(jìn)一步規(guī)范CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑的注冊(cè)申報(bào)和技術(shù)審評(píng)，提高審評(píng)效率，統(tǒng)一審評(píng)尺度，根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2018年度醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，我中心組織起草了《CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑技術(shù)指導(dǎo)原則》。經(jīng)文獻(xiàn)匯集、企業(yè)調(diào)研、專題研究和專家討論，形成了征求意見(jiàn)稿。
為使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)合理性及實(shí)際可*作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見(jiàn)，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員提出意見(jiàn)或建議，推動(dòng)指導(dǎo)原則的豐富和完善。
請(qǐng)將意見(jiàn)或建議以電子郵件的形式于2018年10月7日前反饋我中心。
聯(lián)系人：劉容枝、何靜云、陳慧毅
電話： 010-86452874，010-86452863，010-86452864
附件：1. CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）
2.反饋意見(jiàn)表
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
2018年9月5日
附件：
沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（征求意見(jiàn)稿）
一、前言
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌核酸檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
二、范圍
沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌核酸檢測(cè)試劑是指基于分子生物學(xué)相關(guān)方法的核酸檢測(cè)技術(shù)，以沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌核酸序列為檢測(cè)靶標(biāo)，對(duì)來(lái)自人泌尿生殖道（如女性的宮頸或陰道拭子、男性的尿道拭子、男性或女性的尿液等）中的沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌進(jìn)行體外定性檢測(cè)的試劑。結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，本類產(chǎn)品可用于泌尿生殖道相關(guān)病原體感染的篩查或鑒別診斷。
衣原體是一種革蘭陰性微生物，具有特殊發(fā)育周期，鏡檢可觀察到原體（EB）和始體（RB）兩種形態(tài)結(jié)構(gòu)。根據(jù)主要外膜蛋白抗原表位的差異，已發(fā)現(xiàn)多種引起人類疾病的沙眼衣原體血清型，包括沙眼血清型（A、B、Ba、C）、生殖血清型（D、Da、E、F、G、H、I、Ia、J、Ja、K）以及罕見(jiàn)變異型（L1、L2、L2a、L3）等。
生殖道沙眼衣原體感染是常見(jiàn)的性傳播疾病。沙眼衣原體引起的疾病范圍廣泛，可累及眼、生殖道、直腸等多個(gè)臟器，也可發(fā)生母嬰傳播。根據(jù)臨床表現(xiàn)分為具有泌尿生殖道癥狀體征的患者，無(wú)癥狀感染者和新生兒感染。男性常見(jiàn)的表現(xiàn)是尿道炎、附睪炎，女性則為宮頸炎、尿道炎、盆腔炎，也可誘發(fā)生育能力下降，新生兒結(jié)膜炎等。
實(shí)驗(yàn)室診斷方法包括①顯微鏡檢查：適用于新生兒眼結(jié)膜刮片的檢查；②培養(yǎng)法：沙眼衣原體細(xì)胞培養(yǎng)陽(yáng)性；③抗原檢測(cè)：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、直接免疫熒光法或免疫層析試驗(yàn)檢測(cè)沙眼衣原體抗原陽(yáng)性；④抗體檢測(cè)：新生兒衣原體肺炎中沙眼衣原體IgM抗體滴度升高；⑤核酸檢測(cè)：沙眼衣原體核酸檢測(cè)陽(yáng)性。
淋病奈瑟菌是一種革蘭陰性的專性需氧雙球菌，細(xì)胞色素氧化酶陽(yáng)性，部分菌株具有質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性。
淋病是我國(guó)性傳播疾病的主要病種之一，由淋病奈瑟菌感染所致，特點(diǎn)為潛伏期短、傳染性強(qiáng)，如不及時(shí)治愈可出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥和后遺癥。根據(jù)臨床表現(xiàn)分為有癥狀的泌尿生殖系統(tǒng)感染（常見(jiàn)表現(xiàn)為化膿性炎癥），無(wú)癥狀的泌尿生殖系統(tǒng)感染，眼、咽、皮膚、直腸、盆腔等部位的感染，以及血行播散式感染。男性常見(jiàn)的表現(xiàn)是尿道炎，并發(fā)癥有附睪炎、前列腺炎、精囊炎等；女性常見(jiàn)的表現(xiàn)是宮頸炎、尿道炎、前庭大腺炎、肛周炎，并發(fā)癥有盆腔炎；也可誘發(fā)生育能力下降，新生兒結(jié)膜炎等。
實(shí)驗(yàn)室診斷方法包括①顯微鏡檢查：取男性尿道分泌物涂片做革蘭染色，革蘭陰性雙球菌為陽(yáng)性；②淋病奈瑟菌分離培養(yǎng)：為淋病的確診試驗(yàn)，通過(guò)菌落特征、氧化酶試驗(yàn)、Superoxol試驗(yàn)和革蘭染色初步鑒定，也可結(jié)合糖發(fā)酵試驗(yàn)或熒光抗體試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)；④抗原檢測(cè)：淋病奈瑟菌抗原陽(yáng)性；③核酸檢測(cè)：淋病奈瑟菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性。
本指導(dǎo)原則適用于基于實(shí)時(shí)熒光定量PCR（Real-time Quantitative polymerase chain reaction, qPCR）方法的沙眼衣原體和/或淋病奈瑟菌檢測(cè)試劑。對(duì)于其他分子生物學(xué)的方法，如PCR-反向斑點(diǎn)雜交法(reverse dot blot，RDB)、實(shí)時(shí)熒光核酸恒溫?cái)U(kuò)增檢測(cè)(Simultaneous Amplification and Testing，SAT)、轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的擴(kuò)增技術(shù)（transcription mediated amplification,TMA）、鏈置換擴(kuò)增技術(shù)（strand displacement amplification,SDA）等，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請(qǐng)人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)適用部分進(jìn)行評(píng)價(jià)或補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)資料進(jìn)行相應(yīng)性能的驗(yàn)證，但需闡述不適用的理由，并說(shuō)明替代方法的科學(xué)合理性。
本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。
CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）
一、前言
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，也不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
二、范圍
藥物代謝酶在藥物體內(nèi)代謝過(guò)程中起著重要作用，其活性強(qiáng)弱是藥物代謝速率的重要影響因素，直接決定了藥物作用的強(qiáng)度和持久性。人體內(nèi)的藥物代謝酶主要有細(xì)胞色素P450（CYP450）同工酶和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）等。CYP2C19酶是一種重要的CYP450同工酶，臨床以CYP2C19酶為主要代謝酶的藥物包括抗血小板藥物（如：氯吡格雷）和質(zhì)子泵抑制劑等。氯吡格雷是一種抗血小板藥物，廣泛用于：1、急性冠脈綜合征（ACS）患者，包括非ST段抬高性ACS（不穩(wěn)定性心絞痛UA或非Q波心肌梗死）和ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者，其中，非ST段抬高性ACS包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者；2、外周動(dòng)脈性疾病患者；3、近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。氯吡格雷作為一種前體藥物，本身并無(wú)藥理活性，主要經(jīng)CYP2C19酶代謝活化，產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，后者與血小板表面的P2Y12受體不可逆結(jié)合，抑制血小板聚集，干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。
CYP2C19酶的編碼基因?yàn)镃YP2C19基因，位于人類10號(hào)染色體上。CYP2C19基因含有42個(gè)等位基因，CYP2C19*1為野生型等位基因，其編碼的酶具有正常活性。CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）和CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）編碼的CYP2C19酶活性降低，是中國(guó)人群中存在的2種主要的等位基因，在中國(guó)人群的發(fā)生頻率分別為23.1～35%和2～7%。CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）編碼的CYP2C19酶活性增強(qiáng)，在中國(guó)人群的發(fā)生頻率約為0.5-4%。除CYP2C19*2/*3/*17之外，可能影響CYP2C19酶活性的CYP2C19等位基因還包括CYP2C19*4～CYP2C19*8等，但這些等位基因在中國(guó)人群的發(fā)生頻率低，有待進(jìn)一步研究。
CYP2C19基因的遺傳變異導(dǎo)致CYP2C19酶活性的個(gè)體差異，使人群出現(xiàn)超快代謝者（UM）、快代謝者（EM）、中間代謝者（IM）和慢代謝者（PM）4種表型。CYP2C19 UM患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物增多，對(duì)血小板的抑制作用升高，抗血小板功能增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增大。而CYP2C19 PM患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物減少，對(duì)血小板的抑制作用下降，抗血小板功能減弱，血栓風(fēng)險(xiǎn)增大。UM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*17/*17純合型或CYP2C19*1/*17雜合型；EM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*1/*1純合型；IM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*17或CYP2C19*3/*17雜合型；PM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*2/*3、CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3雜合型或純合型.
通過(guò)CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)，可將服藥人群分為上述4類氯吡格雷代謝患者，從而用于氯吡格雷的用藥指導(dǎo)。美國(guó)FDA在氯吡格雷藥物說(shuō)明書中建議：對(duì)于CYP2C19 PM患者，可考慮使用其他血小板P2Y12抑制劑。遺傳藥理學(xué)知識(shí)庫(kù)以及臨床遺傳藥理學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（CPIC）發(fā)布的CYP2C19基因型和氯吡格雷用藥指導(dǎo)文件建議：對(duì)于CYP2C19 PM患者和IM患者，可選用其它抗血小板藥物（如普拉格雷或替格瑞洛）進(jìn)行治療。2015年，原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）》也建議：對(duì)于CYP2C19 PM患者的抗血小板治療，可增加氯吡格雷的劑量或選用其他不經(jīng)CYP2C1代謝的抗血小板藥物（如替格瑞洛）等。
然而，對(duì)于哪些氯吡格雷服藥人群需進(jìn)行CYP2C19基因型檢測(cè)，國(guó)內(nèi)外相尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。2013年發(fā)布的《抗血小板治療中國(guó)專家共識(shí)》建議：CYP2C19基因型檢測(cè)臨床應(yīng)用價(jià)值有限，不推薦常規(guī)進(jìn)行。CPIC在隨后發(fā)布的CYP2C19基因型和氯吡格雷用藥指導(dǎo)文件中建議：基于CYP2C19基因型的氯吡格雷抗血小板治療主要用于進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠脈綜合征患者（簡(jiǎn)稱為ACS/PCI患者），尚無(wú)證據(jù)表明CYP2C19基因型可用于指導(dǎo)氯吡格雷在其他患者中的抗血小板治療。2014年發(fā)布的《抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性臨床檢測(cè)和處理的中國(guó)專家建議》建議：不推薦常規(guī)進(jìn)行CYP2C19基因型檢測(cè)，僅對(duì)PCI術(shù)后血栓高危、且計(jì)劃調(diào)整P2Y12抑制劑治療方案的患者，推薦進(jìn)行血小板功能檢測(cè)和CYP2C19基因型檢測(cè)。2017年發(fā)布的《基因多態(tài)性與抗栓藥物臨床應(yīng)用專家建議》建議：CYP2C19基因型檢測(cè)主要對(duì)缺血高風(fēng)險(xiǎn)/出血高風(fēng)險(xiǎn)患者選用P2Y12抑制劑有參考價(jià)值。綜合考慮上述意見(jiàn)并結(jié)合中國(guó)實(shí)際情況，建議將本指導(dǎo)原則的預(yù)期適用人群限定為：
正在服用或?qū)⒁寐冗粮窭走M(jìn)行抗血小板治療的冠心病和缺血性卒中患者，主要為急性冠脈綜合征（ACS）且進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者（ACS/PCI患者）、PCI術(shù)后血栓高危且計(jì)劃調(diào)整P2Y12抑制劑治療方案的患者、缺血高風(fēng)險(xiǎn)或出血高風(fēng)險(xiǎn)患者、氯吡格雷常規(guī)劑量治療后發(fā)生不良心腦血管事件的患者、以及輕微缺血性中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作患者等。其中，PCI術(shù)后血栓高?；颊咭约叭毖唢L(fēng)險(xiǎn)/出血高風(fēng)險(xiǎn)患者的人群限定可參考相關(guān)指南。
本指導(dǎo)原則所述CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑是指：利用分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)，如聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）等，以CYP2C19基因特定序列為檢測(cè)靶標(biāo)，對(duì)接受氯吡格雷治療患者的外周靜脈全血等基因組DNA中的CYP2C19基因多態(tài)性進(jìn)行體外定性檢測(cè)的試劑，用于氯吡格雷的用藥指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則的技術(shù)要求是基于熒光探針PCR方法建立的，對(duì)于其他分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)，可能部分要求不完全適用或本文所述技術(shù)指標(biāo)不夠全面，申請(qǐng)人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)不適用部分進(jìn)行或補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)和驗(yàn)證，但需闡述不適用的理由，并驗(yàn)證替代方法的科學(xué)合理性。
本指導(dǎo)原則僅對(duì)用于氯吡格雷用藥指導(dǎo)的CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑的相關(guān)要求進(jìn)行了說(shuō)明，對(duì)用于其他藥物用藥指導(dǎo)的CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述技術(shù)指標(biāo)不夠全面，申請(qǐng)人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)不適用部分進(jìn)行修訂或補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)和驗(yàn)證。
本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。
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